b-Blocker bei KHK-Hochrisikopatienten

Titel Effect of beta-blocking therapy on outcome in the Multicenter UnSustained Tachycardia Trial (MUSTT).   Autoren Ellison, Kristin E et al. for the MUSTT- Investigators.   Quelle Circulation 2002; 106: 2694-2699   Abstract

 

 

Fragestellung 

Wie ist der Einfluss von b-Blockern auf das Outcome, die Gesamtmortalität und die arrhythmischen Ereignisse (Tod durch Arrhythmie oder Reanimation nach Herzstillstand), von KHK-Patienten mit einem Hochrisiko für einen plötzlichen Herztod mit nicht frischem akuten Myokardinfarkt?

 

Hintergrund

b-Blocker reduzieren die Gesamtmortalität um 25% bis 40% bei Patienten nach frischem Myokardinfarkt, wie durch vielfache Studien gut dokumentiert worden ist. Gepoolte Daten von 18’000 Patienten dokumentieren darüber hinaus, dass b-Blocker den plötzlichen Herztod um 32% bis 50% senken können. Diese Studien untersuchten die Effekte der b-Blocker jedoch stets bei früher Gabe nach Myokardinfarkt mit einem Follow-up von 3 bis 72 Monaten. Des Weiteren sind b-Blocker mit einer Mortalitätsreduktion bei Patienten mit durchgemachtem Kammerflimmern und Kammertachykardie verbunden.

 

Die MUSTT-Studie wurde initiiert, um die Effektivität von elektrophysiologisch geführter antiarrhythmischer Therapie auf die Risikoreduktion von Tod durch Arrhythmie, Herzstillstand und Gesamtmortalität bei Patienten mit KHK, einer Ejektionsfraktion � 40% und spontan nicht anhaltender ventrikulärer Tachykardie zu prüfen.

 

Die Gabe von b-Blockern wurde allen KHK-Patienten empfohlen. In die MUSTT-Studie wurden Patienten eingeschlossen, die durchschnittlich 39 Monate zuvor einen Myokardinfakt erlitten hatten; zu 17% lag der akute Myokardinfarkt weniger als ein Monat zurück. Die potenziellen günstigen Effekte der b-Blocker zu einem Zeitpunkt, der weit entfernt ist vom Akutereignis, sind unklar und wurden bislang noch nicht in einer Klientel mit Hochrisiko für arrhythmische Ereignisse untersucht.

 

Methoden

Teilergebnisse zum Gesamtanliegen von MUSTT, der Identifizierung von unbehandelten Patienten mit dem grössten Risiko für einen plötzlichen Herztod, mittels EKG und Elekrophysiologie und Optimierung der antiarrhythmischen Therapie sind bereits publiziert worden. Ebenso sind Details des MUSTT-Studienprotokolls schon früher beschrieben worden (Referenz: Buxton et al., N. Engl. J. Med. 1999; 341: 1882-1890).

 

Studiendesign

Prospektive, randomisierte, kontrollierte Studie.

 

Setting

Im Zeitraum vom 1. November 1990 und 31. Oktober 1996 wurden von insgesamt 2’202 Patienten aus 85 Zentren der USA und Kanada 2’096 (702 randomisierte und 1’394 registrierte Patienten) in die Studie aufgenommen.

 

Einschlusskriterien

• KHK
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion � 40%
• Asymptomatische, nicht anhaltende ventrikuläre Tachykardien (definiert als > 3 aufeinander folgende prämature ventrikuläre Kontraktionen mit einer Rate > 100 Schlägen/min)

Ausschlusskriterien

Ausgeschlossen wurden 101 registrierte Patienten mit induzierbaren ventrikulären Tachykardien, aber entweder

• Ablehnung einer Randomisierung (63 Patienten) oder
• nicht reproduzierbarer Induktion der ventrikulären Tachykardie (38 Patienten).

Des weiteren wurden Patienten nicht in die Studie einbezogen bei unklarem b-Blocker-Status (5 Patienten).

 

Intervention

Die geeigneten Patienten wurden einer elektrophysiologischen Basisuntersuchung nach einem standardisierten Protokoll in Abwesenheit von antiarrhythmischen Präparaten unterzogen. Patienten mit anhaltender monomorpher ventrikulärer Tachykardie (induziert durch 1, 2, oder 3 Extrastimuli) und Patienten mit anhaltender polymorpher ventrikulärer Tachykardie, einschliesslich Kammerflimmern und -flattern (induzierbar durch 1 oder 2 Extrastimuli) wurden randomisiert zu gleichen Anteilen: Sie erhielten entweder eine antiarrhythmische Therapie nach elektrophysiologischer Untersuchung oder keiner antiarrhythmischen Behandlung.

 

Der Status der Patienten mit induzierbaren, nicht anhaltenden Tachyarrhythmien in der Basisuntersuchung, die keine antiarrhythmische Therapie erhielten, wurde dokumentiert.

 

Die Patienten, die der elektrophysiologisch begleiteten Therapie zugeführt wurden, wurden einem seriellen antiarryhthmischen Präparatetest unterzogen. Falls kein wirksames Therapieregime evaluiert werden konnte, das die Tachyarrhythmie in nicht induzierbar umzuwandeln vermochte, konnte der Untersucher ein Antiarrhythmikum auswählen, dass hämodynamisch stabilisierend während induzierbarer Tachykardie wirkt.

 

Es wurde keine empirische antiarrhythmische Therapie angewandt. Eine Implantation von Kardioverter/Defibrillator (ICD) konnte nach Ž 1 erfolglosem Präparateversuch erfolgen.

 

Patienten, die mit Sotalol entlassen worden sind (33 randomisierte, 3 registrierte Patienten mit Vorhofflimmern) wurden zur Gruppe der Patienten mit b-blockierenden Präparaten gerechnet. Eine Analyse der Daten der b-Blocker-Patientengruppe erfolgte aber darüber hinaus auch ohne den Einbezug der Sotalolpatienten.

 

Propafenone wurde nicht als b-Blocker betrachtet. Patienten, die den Spitalaufenthalt nicht überlebt haben, wurden in die Studie eingeschlossen, sofern ihr b-Blocker-Status zum Sterbezeitpunkt bekannt war.

 

Primäre Endpunkte

• Tod durch Arrhythmie
• Nicht fataler (wiederzubelebender) Herzstillstand

Sekundäre Endpunkte

Gesamtmortalität.

 

Beobachtungsdauer

5 Jahre.

 

Resultate

Patienten

45% der 702 Patienten mit induzierbaren anhaltenden ventrikulären Tachyarrhythmien und 35% der 1’394 Patienten ohne induzierbare Tachykardien wurden mit b-Blockern aus dem Spital entlassen. Die Patienten mit b-Blockern waren dabei jünger und hatten höhere Ejektionsfraktionen, höhere Raten frischer akuter Angina pectoris und mehr frische akute Herzinfarkte.

 

Gruppenvergleich der Endpunkte

• In der Gesamtklientel der Patienten mit b-Blockern war die Gesamtmortalitiät (5-Jahres-Mortalität) um 16% reduziert: 50% mit b-Blocker versus 66% ohne b-Blocker (adjustiert p = 0.0001). Die Gesamtmortalitätsreduktion unter b-Blocker-Gabe war sowohl bei Patienten mit als auch ohne induzierbare Tachykardien evident, ausgenommen bei solchen Patienten, die implantierbare Defibrillatoren erhalten hatten.
• Die Gabe von b-Blocker ergab keinen signifikanten Effekt auf die kardiovaskulären primären Endpunkte, das heisst, sie war ohne Benefit bezüglich der Endpunkte Tod durch Arrhyhtmie oder Herzstillstand (adjustiert p = 0.2344).

 

Diskussion durch die Autoren

Die Gabe einer b-Blocker-Therapie hat günstige Effekte auf die Überlebensrate der in MUSTT eingeschlossenen KHK-Patienten gezeigt (auch wenn die Studie nicht inauguriert worden ist, um die Effizienz einer b-Blocker-Therapie zu zeigen). Der Benefit einer b-Blocker-Therapie liess sich in allen KHK-Subgruppen demonstrieren, ausgenommen in der Patientengruppe unter der Therapie mit implantablen Defibrillatoren (ICD). Die Daten belegen gleichzeitig, dass der ebenfalls gezeigte Überlebensvorteil von Patienten mit ICD nicht ein b-Blocker-Effekt ist. Die günstigen Effekte der b-Blocker scheinen nicht auf den spezifischen antiarrhythmischen Wirkungen dieser Substanzen zu beruhen.

 

Zusammenfassender Kommentar

• In der aktuellen Teilanalyse der MUSTT zur Bedeutung der b-Blocker wurde durch die Therapie mit b-Blockern signifikant die Gesamtmortalität in der Gesamtstudienkohorte (5-Jahres-Mortalität) reduziert, und zwar um 16%. Die Gesamtmortalitätsreduktion unter b-Blockern war sowohl bei Patienten mit als auch ohne induzierbare Tachykardien evident, ausgenommen bei solchen Patienten, die bereits implantierbare Defibrillatoren erhalten hatten. Dagegen veränderte sich aber nicht die Inzidenz plötzlicher Herztodesfälle durch Arrhythmien oder Herzstillstand.
• Betrachtet man die vorliegenden Ergebnisse der MUSTT insgesamt, also auch die der vorangegangenen Teilanalysen, so betrug bei randomisierten KHK-Patienten mit induzierbarer anhaltender ventrikulärer Tachykardie die Inzidenz der primären Endpunkte von Herzstillstand oder Tod durch Arrhythmie bei elektrophysiologisch geleiteter Therapie 25% versus 32% in der Nicht-Therapie-gruppe. Die 5-Jahres-Gesamtmortalität lag bei 42% versus 48% (relatives Risiko 0.80; 95%, Cl 0.64-1.01).

Die kardiovaskuläre Mortalität durch den plötzlichen Herztod, den Tod durch Arrhythmie oder Herzstillstand, reduzierte die elektrophysiologisch geleitete Therapie um 27% (p = 0.043), jedoch war dieser Benefit nur in der ICD-Gruppe evident. Die ICD-Therapie verringerte signifikant (über das Risiko für einen plötzlichen Herztod (p < 0.001) hinaus) gleichzeitig auch die Gesamtmortalität (p < 0.001) im Vergleich zur elektrophysiologisch geleiteten Therapie ohne ICD oder zu Kontrollpatienten, die keine Antiarrhythmika erhielten.

 

(Vergleiche hierzu die Studien: Buxton et al., Prog Cardiovasc Dis 1993; 36: 215-226; Buxton, Control Clin Trials 1995; 17: 47S-51S; Hickey et al, Circulation 1999; 100 Suppl I: 1-81; Lee et al., Circulation 1999; 100 Suppl I:1-81; Buxton et al., N Engl J Med 1999; 341: 1882-1890).

 

Fazit zu MUSTT insgesamt

In einer Klientel von Patienten mit KHK, schlechter Ejektionsfraktion (< 0.40) und ventrikulären Tachykardien vermögen b-Blocker nur die Gesamtmortalität signifikant zu senken. Die ICD können zusätzlich die Rate an plötzlichen Herztodesfällen, an arrhythmogenem Herztod und Herzstillstand senken.

 

Bemerkungen zur b-Blocker-Studienlimitation in der aktuellen MUSTT-Teilstudie

Die b-Blocker-Therapie war letztlich abhängig von der Aussage der behandelnden Ärzte und nicht randomisierbar. Die Effekte von b-Blockern bei Patienten mit antiarrhythmischer Therapie können auch verdeckt werden, weil einige der Antiarrhythmika «etwas» b-Blocker-Aktivität besitzen. Die kleine Zahl von Patienten, die individuell eine antiarrhythmische Therapie erhielt, limitiert ebenfalls den Aussagewert, um Differenzen der Effekte der b-Blocker in der partiellen Antiarrhythmikaanwendung aufzudecken.

 

Besprechung von Dr. med. Richard Eyermann, Facharzt für Kardiologie, München