Zolpidem bei chronischer Schlaflosigkeit

Fragestellung 

Ist die diskontinuierliche (unterbrochen durch Placebo) Einnahme von 10 mg Zolpidem gleich wirksam in der Behandlung der chronischen Schlaflosigkeit wie die kontinuierliche (jede Nacht) Einnahme von 10 mg Zolpidem?

Hintergrund

Chronische Schlafstörungen kommen bei 5-10% der Gesamtbevölkerung vor und führen bei den meisten Betroffenen zu einer Einschränkung der Lebensqualität. Eine durchgehende medikamentöse Behandlung sollte einerseits nicht länger als 2-4 Wochen dauern, führt anderseits aber nach Absetzen des Medikamentes sehr häufig zu einem Rückfall. Die diskontinuierliche, sogenannte “nach Bedarf“ Einnahme, könnte das Risiko für Gewöhnung und Abhängigkeit verringern und wird von vielen Patienten, die unter Schlafstörungen leiden, von sich aus praktiziert. Eine wissenschaftliche Untersuchung der kurz- und langfristigen Wirksamkeit einer solchen diskontinuierlichen medikamentösen Behandlung mit Schlafmittel wurde bis jetzt nicht durchgeführt.

Methoden

Studiendesign

Multicenter, doppelblinde, randomisierte Studie. Die Studie wurde subventioniert durch Sanofi-Synthélabo.

Setting

Die Studie wurde in 105 Zentren in Deutschland, Dänemark, Belgien, Spanien, Holland, England und in der Tschechischen Republik durchgeführt.

Einschlusskriterien 

• Alter zwischen 18-60 Jahren
• Chronische Schlafstörungen bestehend seit länger als einem Monat, mit Einschlaf- und/oder Durchschlafstörungen oder nicht erholsamem Schlaf, die zu signifikanten Einschränkungen im sozialen und/oder beruflichen Leben führen
• «Clinical Global Impression Score» (CGI) > 4 (mässig bis schwer krank)
• Subjektive Schlafdauer > 3 und < 6 Stunden pro Nacht
• Sowie mindestens eine der drei folgenden Kriterien:
   - Einschlafverzögerungszeit > 30 Minuten
   - Anzahl Aufwachperioden > 3 pro Nacht
   - Aufwachperiode > 30 Minuten pro Nacht

Ausschlusskriterien

Ausschlusskriterien waren u.a.

• Schwangere oder stillende Frauen
• Ungenügende Schwangerschaftsverhütung
• Nachtarbeit
• Teilnahme an einer anderen Studie während den letzten 3 Monaten
• Schlafstörungen infolge Anpassung an Zeitverschiebung
• Bekannte Hypersensitivität auf Imidazopyridin
• Drogen- oder Alkoholmissbrauch im letzten Jahr

Gleichzeitige Behandlung mit anderen Sedativa, Morphinderivaten, psychotropischen Medikamenten, sedativen Antihistaminika oder Clonidin war nicht erlaubt und musste mindestens eine Woche vor Studienbeginn gestoppt werden. Während der Studiendauer war die Konsumierung von Kräutertee oder Kaffee auf 3 Tassen pro Tag eingeschränkt und diejenige von Coca-Cola auf einen Liter pro Tag.

Patienten, die bereits während der run-in Phase eine erhebliche Verbesserung des Clinical Global Impression Score aufwiesen oder Hypnotika eingenommen hatten, wurden ausgeschlossen.

Intervention

• Run-in Phase von 3-7 Tagen mit Placebobehandlung
• Gruppe mit kontinuierlicher Einnahme: 10 mg Zolpidem pro Nacht während 2 Wochen
• Gruppe mit diskontinuierlicher Einnahme: Ingesamt 6 verschiedene Behandlungsmodalitäten, wobei pro Woche jeweils zweimal Placebo anstelle von Zolpidem verabreicht wurde, nie aber zweimal hintereinander Placebo

Primäre Endpunkte

• Verbesserung des CGI-Score
• Totale Schlafdauer
• Einschlafverzögerungszeit
• Anzahl Aufwachperioden

Alle drei Parameter wurden durch eine Selbstevaluation der Patienten und mittels eines strukturierten Interviews durch den Arzt erfasst.

Sekundäre Endpunkte

• Lebensqualität (SF-36 Skala)
• Medical Outcomes Study (MOS) Sleep Questionnaire
• Nebenwirkungen

Analyse

Per-Protokoll Analyse für die primären Endpunkte und Intention-to-treat Analyse für die sekundären Endpunkte.

Beobachtungsdauer

14 Tage.

Resultate

Patienten- und Basisdaten

Die demographisch und klinisch relevanten Ausgangswerte waren in beiden Gruppen vergleichbar. Das Durchschnittsalter betrug 46.5 Jahre und 65.5% der Studienteilnehmer waren Frauen.

Die Patienten verteilten sich wie folgt auf die zwei Interventionsgruppen: Siehe Tabelle 1

Gruppenvergleich der Endpunkte

Am Schluss der Studie unterschied sich der Anteil der Patienten, die eine grosse oder sehr grosse (Terminologie der Studie) Verbesserung des CGI-Score aufwiesen, in beiden Gruppen nicht signifikant voneinander. In der Selbstbeurteilung der Patienten waren ebenfalls keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen zu beobachten.

Die Resultate der Selbstbeurteilung wurden durch die strukturierten Interviews bestätigt, mit Ausnahme der Einschlafverzögerungszeit, die in der kontinuierlich behandelten Gruppe signifikant kürzer war – 35.5 Minuten versus 27.6 Minuten in der diskontinuierlichen Gruppe (p = 0.008).

Der SF-36 Score für die Lebensqualität verbesserte sich in beiden Gruppen, ohne statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen zu erreichen. Der MOS Score dagegen zeigte einen signifikant höheren Anstieg in der kontinuierlich behandelten Gruppe mit einer Zunahme von 8.6 versus 7.3 Punkten (p = 0.005).

Beide Behandlungsschemata wurden gut vertragen. Nebenwirkungen wurden in beiden Gruppen gleich häufig beobachtet, am häufigsten wurde über Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, Schwindel und grippeähnliche Symptome berichtet.

Diskussion durch die Autoren

Die diskontinuierliche Einnahme von 10 mg Zolpidem pro Nacht ist gleich gut wirksam wie die kontinuierliche Einnahme hinsichtlich der Verbesserung der Schlafparameter und der Lebensqualität bei Patienten mit chronischen Schlafstörungen.

Die Autoren gehen davon aus, dass die diskontinuierliche Einnahme im Prinzip einer Einnahme nach Bedarf entspricht und entsprechend die Unterbrechung der Einnahme des Schlafmittels vom Patienten selber gesteuert werden kann. Bei gleichbleibender Wirksamkeit sind die Vorteile offensichtlich: weniger unnötige Medikamenteneinnahme, weniger Abhängigkeit und mehr Selbstkontrolle. Zudem kann über eine längere Zeitdauer behandelt werden, während die kontinuierliche Behandlung kurz gehalten wird.

Zusammenfassender Kommentar

Die vorliegende Studie zeigt, dass der Ersatz des Schlafmittels Zolpidem 10 mg durch ein Placebo an zwei Nächten pro Woche die Wirksamkeit der Behandlung nicht herabsetzt. Die Frage, ob dieses Vorgehen, bei der die Patienten nicht wussten, dass sie Placebo erhalten, mit einer Behandlung nach Bedarf gleichgesetzt werden kann, bleibt offen. Der Placeboeffekt kann mit dieser Studie nicht quantifiziert werden. Eine echte Placebokontrollgruppe hätte diesbezüglich mehr Klarheit verschafft. Die Resultate deuten immerhin darauf hin, dass die Einnahme von Schlafmitteln reduziert werden kann, ohne dass ein Verlust der Wirksamkeit auftritt. Wie weit die Medikamenteneinnahme bei Einnahme nach Bedarf reduziert werden kann (bei gleichbleibender Wirksamkeit), kann nur durch eine entsprechend angelegte, randomisierte Studie gezeigt werden. Die Beobachtungsdauer von 14 Tagen ist möglicherweise zu kurz, um daraus länger wirksame Effekte für die Behandlung der chronischen Schlaflosigkeit abzuleiten. Insbesondere für die diskontinuierliche Behandlung wären Studien mit einer längeren Beobachtungsdauer von grösserem praktischem Nutzen.

Besprechung von Dr. phil. nat. Klazien Matter-Walstra und Dr. med. Fritz Grossenbacher, Master of Medical Education, Mediscope Knowledge Center