Verbesserung der Asthmakontrolle

Titel Randomised controlled trial of montelukast plus inhaled budesonide versus double dose inhaled budesonide in adult patients with asthma.   Autoren Price DB, Hernandez D, Magyar P, Fiterman J, Beeh KM, James IG, Konstantopoulos S, Rojas R, van Noord JA, Pons M, Gilles L, Leff JA; Clinical Outcomes with Montelukast as a Partner Agent to Corticosteroid Therapy (COMPACT) International Study Group.   Quelle Thorax 2003 Mar;58(3):211-6   Abstract

 

 

Fragestellung 

Kann beim Erwachsenen durch eine additive Therapie des Leukotrienantagonisten Montelukast zum inhalativen Kortikosteroid Budesonid die Asthmakontrolle verbessert, ein zusätzlicher klinischer Benefit versus einer allein höher dosierten (sicher dosierten zu maximal dosierten) inhalativen Kortikoidsteroidtherapie (ICS) erreicht werden?

 

Hintergrund

Beim Asthma bronchiale steht – auch schon bei leichteren Formen – eine chronische Inflammation der Bronchialschleimhaut im Vordergrund. Folge der chronischen Entzündung sind Remodelling-Vorgänge und fibrosierende Veränderungen. Durch eine frühzeitige und intensive antiinflammatorische Therapie wird das Ziel verfolgt, die irreversiblen Umbauprozesse zu verhindern. Kortikosteroide haben daher einen besonderen Stellenwert in der Asthmatherapie. Ihr wesentlicher Vorteil gegenüber allen anderen Antiasthmatika ist der frühe Ansatzpunkt an der pathogenetischen Kaskade der Erkrankung. Inhalative Kortikosteroide wie das Budesonid beeinflussen viele inflammatorische Mechanismen beim Asthma bronchiale. Auf die Cysteinyl-Leukotriene haben sie jedoch nur geringen Einfluss. Dies vermag teilweise eine persistierende Inflammation der Atemwege unter chronischer Kortikoidtherapie zu erklären. Das Erreichen einer adäquaten Asthmakontrolle wird dann erschwert oder unmöglich gemacht.

 

Methoden

Studiendesign

• Prospektive, doppelblinde, randomisierte, Parallelgruppen- und Multizenterstudie
• Genehmigung durch die einzelnen Ethikkommissionen und Patienteneinwilligungen

Setting

Über 16 Wochen verglichen die Mitglieder der COMPACT (= Clinical Outcomes with Montelukast as a Partner Agent to Corticosteroid Therapie, International Study Group) den klinischen Benefit einer additiven Montelukastgabe zu inhalativem Budesonid versus der doppelten Dosis von inhalativem Budesonid.

 

Einschlusskriterien

• Nichtraucher oder Ex-Raucher, die wenigstens seit mehr als 6 Monaten mit dem Rauchen aufgehört und keine Vielraucher (< 12 Pack – Years) gewesen waren, mit einer Asthmadiagnosedauer > 1 Jahr
• Altersgruppe 15-75 Jahre
• Nicht optimale Asthmakontrolle nach Auffassung der Studiengruppe trotz Anwendung regulärer Therapieempfehlungen mit Dosen von 600-1’200 mg/Tag von Budesonid, Beclomethason, Triamcinolon, Flunisolid und 300-800 mg/Tag von Fluticason
• FEV1-Werte > 50% (Visite 1 und 3) zusammen mit einer 12%igen Verbesserung in FEV1 nach Bronchospasmolyse
• Asthmasymptomatik mit erforderlicher b-Agonistenbehandlung von wenigstens 1 Hub/Tag während den letzten 2 Wochen vor der run-in Phase

Ausschlusskriterien

Unter anderen:

• Andere aktive pulmonale Erkrankungen
• Respiratorische Infektionen innerhalb von 3 Wochen zu Visite 1 oder während der run-in Phase
• Klinische Notfallbehandlung innerhalb von 2 Monaten zu Visite 1
• Systemische Kortikoidbehandlung innerhalb 1 Monats

Intervention

In einer 4-wöchigen run-in Phase erhielten die Patienten 800 mg inhalatives Budesonid pro Tag (2 x 2 Hübe à 200 mg). Nach 1 Woche wurde single blind Placebo (für Montelukast) hinzugefügt. Der Bedarf an b-Agonisten und tägliche Symptome wurde für die Randomisierungseignung und als Basiswerte erfasst. Anschliessend wurden die Patienten für eine der 2 Therapiegruppen randomisiert:

• Gruppe 1 (MONT-BUD) erhielt Montelukast 10 mg/Tag (1 Tablette abends) als add-on zu Budesonid 800 mg /Tag.
• Gruppe 2 (BUD 1’600) erhielt Budesonid 1’600 mg /Tag (2 x 800 mg) sowie oral Placebo (für Montelukast).

Budesonid war im äusseren Erscheinungsbild in beiden Gruppen gleich. Die Patienten wurden instruiert, sich mit inhalativen b-Agonisten (für 6 Stunden) und kurzwirksamen Antihistaminika (innerhalb von 48 Stunden) vor den klinischen Visiten (alle 4 Wochen) zurückzuhalten. Verglichen und beurteilt wurden die primären und sekundären Endpunkte. Die Patienten schätzten ihre täglichen Asthmasymptome in einem abendlichen, vor dem zu Bett gehenden, validierenden Tageskalender mit 4 Fragen gemäss einem Score nach Santanello 1997 (Score von 0 bis 6, wobei 0 der beste ist) ein. Die Patienten registrierten ebenso nächtliches Aufwachen und nächtlichen b-Agonistenbedarf.

 

Ein Tag mit Asthmaexazerbation wurde definiert als ein Tag mit einem Abfall vom Basiswert in AM PEF (morgendlicher peak exspiratorischer flow) von < 20% oder AM PEF < 180 l/min oder einem Anstieg des b-Agonistenbedarfs von > 70% (Minimumanstieg von 2 Hüben) oder einem Anstieg im Symptomscore von Ž 50% oder einer schweren Asthmaattacke (ärztliche Notfallkonsultation, klinischer Notaufenthalt oder orale Kortikosteroide).

 

Den Patienten wurde gestattet, kurzzeitige b-Agonisten als Bedarfsmedikation zu benutzen, aber nur in der unbedingt erforderlichen Menge. Zu Baseline und Woche 12 (oder zu einem evtl. Studienabbruch) komplettierten die Patienten einen validierten selbsteinschätzenden asthmaspezifischen Quality of Life-Fragebogen nach Molenberghs 2000 (= Fragenscore von 1 bis 7, wobei 1 am schlechtesten ist).

 

Primärer Endpunkt

Morgendlicher peak exspiratorischer flow (AM PEF).

 

Sekundäre Endpunkte

• Initialer Therapieeffekt (Tage 1-3: morgendlicher peak exspiratorischer flow)
• Zeitverlauf des morgendlichen peak exspiratorischen flows (AM PEF) während der ersten 14 Tage der doppelblinden Behandlung
• Täglicher Selbstrapport des b-Agonistenbedarfs
• Asthmasymptome
• Nächtliches Aufwachen
• Asthmaexazerbationen
• Asthmafreie Tage
• Asthmaspezifische Lebensqualität

Beobachtungsdauer

Insgesamt 16 Wochen, davon 4 Wochen «Single run-in Phase» und 12 Wochen «Doppelblindstudienphase» nach Randomisierung.

Statistische Analyse

• Intention-to-treat unter Einschluss aller randomisierter Patienten, mit letztlich einerseits Baseline-Werten und andererseits Werten nach Randomisierung
• Die primären Endpunktveränderungen von den Basiswerten im morgendlichen peak exspiratorischen flow (AM PEF) wurden mittels Varianzanalyse (ANOVA) geprüft, mit Termini für Therapie und Studienzentrum
• Binäre Endpunkte, wie die Inzidenz von Nebenereignissen, wurden mit dem Fisher’s-Exakt-Test verglichen

 

Resultate

Basisdaten

Beide Therapiegruppen (MONT-BUD, BUD 1’600) zeigten unter der intensivierten Therapie (entweder die add-on Montelukast 10 mg zu Budesonid 800 mg pro Tag oder Dosissteigerung von sogenannter sicherer auf maximale inhalative Glukokortikoidgabe von 800 mg auf 1’600 mg/Tag) deutliche Verbesserungen in verschiedenen Parametern der Asthmalangzeitkontrolle verglichen mit den Basisdaten.

 

Patienten

Insgesamt wurden 1’192 Patienten gescreent und 889 randomisiert für:

• 10 mg Montelukast plus (800 mg) inhalatives Budesonid pro Tag (MONT-BUD, n = 448)
• Dosisverdopplung (1’600 mg) von inhalativem Budesonid pro Tag (BUD 1’600, n = 441)

46 Patienten schieden nach Randomisierung aus. Gründe waren signifikante klinische Nebeneffekte (n = 20), Protokollverletzungen (n = 10), Follow-up Verluste (n = 8), inhaltliche Gründe (n = 6) oder personelle Gründe (n = 2). Es gab keine klinisch signifikanten Unterschiede zwischen beiden Therapiegruppen bezüglich der Baseline-Charakteristika, Inzidenz von Co-Morbidität oder Gebrauch von Co-Medikationen. Sowohl Montelukast plus Budesonid als auch die Doppeldosistherapie mit Budesonid wurden von den Patienten generell gut toleriert.

 

Gruppenvergleich der Endpunkte

Primäre Endpunkte
Der mittlere morgendliche peak exspiratorische flow (AM PEF) verbesserte sich in den letzten 10 Wochen der Asthmabehandlung gleich in beiden Therapiegruppen (MONT-BUD vs. BUD 1’600: 33.5 vs. 30.1 l/min). Jedoch waren dabei während der Anfangsphase (Tage 1-3 nach Behandlungsbeginn) die positiven Veränderungen, d.h. die PEF-Anstiege im morgendlichen PEF im Vergleich zum Basiswert, signifikant grösser in der MONT-BUD-Gruppe als in der BUD 1’600-Gruppe (20.1 vs. 9.6 l/min, p < 0.001).

 

Sekundäre Endpunkte
Beide Therapiegruppen (MONT-BUD, BUD 1’600) zeigten gleiche Verbesserungen hinsichtlich der Bedarfsmedikation der b-Agonisten, des mittleren täglichen Symptomscores, des nächtlichen Aufwachens, der Exazerbationen, der asthmafreien Tage, der peripheren eosinophilen Werte und der asthmaspezifischen Lebensqualität.

 

Diskussion durch die Autoren

Die add-on Therapie von Montelukast zu inhalativem Budesonid ist eine effektive und gut tolerierte Alternative zur Dosiserhöhung (Verdopplung) von inhalativem Budesonid bei erwachsenen Asthmapatienten, die unter Budesonid 800 mg/Tag allein eine inadäquate Kontrolle aufweisen.

 

Zusammenfassender Kommentar

Patienten mit persistierendem Asthma bronchiale werden typischerweise mit gesteigerten Dosen inhalativer Kortikosteroide (ICS) oder einem additiven sekundären Pharmakon behandelt. Gesteigerte Dosen von ICS können mit einer Anzahl potenzieller Nebeneffekte assoziiert sein. Auch muss aus höheren Dosen nicht notwendigerweise eine effektivere Kontrolle der Asthmasymptome bei allen Patienten resultieren. Internationale Guidelines empfehlen daher, dass die ICS-Dosis, wenn immer möglich, minimiert werden soll. Die Addition von einer sekundär asthmakontrollierenden Substanz mit einem komplementären Aktionsmechanismus scheint daher von Nutzen zu sein. Die vorliegenden Daten der COMPACT International Study Group lassen erkennen, das die Addition des Leukotrienantagonisten Montelukast (10 mg abends) zu ICS eine vergleichbar gute Asthmakontrolle zur alleinigen Doppel(hoch)dosistherapie (1’600 mg Budesonid) mit ICS darstellt. Hinzu kommt, dass der Aktionsmechanismus unter der add-on Therapie mit Montelukast schneller einsetzt und die potenziellen Risiken von Nebeneffekten, die mit einer Langzeittherapie von Hochdosen von ICS assoziiert sind, verringert werden können.

 

Bemerkungen zum Studiendesign und zur Beschreibung

Studiendesign, Durchführung und Auswertung erfüllen die heutigen evidenzbasierten Studienanforderungen und lassen valide Ergebnisse und Aussagen zu.

 

Besprechung von Dr. med. Richard Eyermann, Kinder- und Jugendarzt, Allgemeinarzt, Spezialisiert in Kardiologie und Sportmedizin, München.