Prävention des postmenopausalen Knochenmasseverlustes

Fragestellung 

Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Alendronat vs. Placebo bei einer Einnahme über 6 Jahre in der Early Postmenopausal Intervention Cohort (EPIC) Studie.

Hintergrund

Durch die demographische Entwicklung verursachen die Osteoporose und die assoziierten Frakturen zunehmend höhere Kosten im Gesundheitswesen. Es wird vermutet, dass die Hälfte aller Frauen Ž 50 Jahre zumindest eine osteoporotische Fraktur im Laufe ihres Lebens erleiden werden. Nur etwa die Hälfte der Patienten mit einer Fraktur am Oberschenkel erreichen wieder den gleichen Unabhängigkeitsgrad wie vorher, 12-40% sterben innerhalb von 6 Monaten. Präventive Strategien in der frühen Postmenopause, in der der Knochenmasseverlust am stärksten ist, könnte zu einer Reduktion der Inzidenz führen. Da die Hormonersatztherapie durch die neuesten Publikationen zu den Risiken zur langfristigen Anwendung nicht mehr empfohlen wird, stellen andere Substanzen wie Alendronat eine mögliche Alternative dar.

Methoden

Studiendesign

Randomisierte, doppelblinde und placebokontrollierte Studie.

Setting

Multizenterstudie an vier Zentren in den USA, Grossbritannien und Dänemark.

Einschlusskriterien

Frauen zwischen 45 und 59 Jahren in guter allgemeiner Verfassung und mindestens seit 6 Monaten in der Postmenopause. Die Knochendichte (BMD) an der Wirbelsäule war Ž 0.8 g/cm2 bei ca. 90% der Frauen.

Intervention

Die Patientinnen erhielten 2.5 mg oder 5 mg Alendronat oder Placebo täglich während 6 Jahren. Mittels einem Diätfragebogen wurde die tägliche Kalziumzufuhr evaluiert, und alle mit weniger als 500 mg/T wurden angewiesen, die Zufuhr durch Diätumstellung oder Supplementierung zu erhöhen. BMD-Messungen vor Studienbeginn und dann jährlich. Zur Messung der Knochenresorption 6-monatliche Bestimmung des N-telopeptide Crosslinks des Typ I Kollagens (NTx) im Morgenurin.

Primärer Endpunkt

Veränderung der BMD der LWS in Prozent zwischen Baseline und 72 Monate.

Sekundäre Endpunkte

Veränderungen der BMD an anderer Lokalisation, Veränderungen des biochemischen Marker.

Beobachtungsdauer

72 Monate.

Resultate

Basisdaten und Patientinnen

Von 428 Patientinnen, welche 4 Jahre abgeschlossen haben, begannen 348 mit dem 5. Jahr, deren demographischen Charakteristika und BMD der LWS gleich waren. 305 Patientinnen beendeten die Studie.

BMD

In der Placebogruppe nahm die BMD signifikant ab. Unter Alendronat 2.5 mg oder 5 mg täglich über 6 Jahre kam es zu einem signifikanten Anstieg der Werte in der LWS, am Trochanter und in der Hüfte, zusätzlich erhöhte sich die BMD am Femurhals mit Alendronat 5 mg gegenüber den Ausgangswerten. Im Vergleich mit Placebo zeigten beide Dosierungen von Alendronat einen signifikant stärkeren Anstieg an der Hüfte und der Wirbelsäule. Die 5 mg Dosierung zeigte dabei einen signifikant stärkeren Anstieg der BMD ausser für den Femurhals. Diese Ergebnisse waren auch bei Subgruppenanalysen konsistent.

Biochemische Marker

Die Bestimmung des NTx zeigte unter Placebo eine kontinuierliche Abnahme während 3 Jahren und blieb dann stabil. Am Ende der 6 Jahren lag der Wert 37.9% unter dem Ausgangswert. Im ersten Jahr nahm die NTx unter Alendronat 2.5 und 5 mg deutlich stärker ab, danach kam es zu einer Abflachung. Nach 3 Jahren blieben die Werte im normalen prämenopausalen Bereich stabil. Am Ende der 6 Jahre betrug die Abnahme gegenüber dem Ausgangswert 63.9% bzw. 68.0% für Alendronat 2.5 mg bzw. 5 mg, was eine signifikante Abnahme der Knochenresorption im Vergleich zu Placebo darstellt.

Nebenwirkungen

Die Häufigkeit von beschriebenen Nebenwirkungen war zwischen den Gruppen vergleichbar. Bei 61 Patientinnen trat eine Fraktur auf, wobei die Alendronat 5 mg Gruppe die tiefste Inzidenz hatte, was aber statistisch nicht signifikant war.

Diskussion durch die Autoren

Die Behandlung von früh postmenopausalen Frauen mit Alendronat 2.5 mg und 5 mg täglich über 6 Jahre normalisierte den Knochenabbau und erhöhte die BMD an der LWS, dem Schenkelhals, der Hüfte insgesamt und dem Trochanter, am Unterarm kam es auch unter Medikation zum Knochenabbau, welcher aber weniger ausgeprägt war als unter Placebo. Der Effekt von 5 mg Alendronat war höher als von 2.5 mg. Der positive Effekt von Alendronat zeigte sich auch in allen Subgruppen, welche analysiert wurden.

Viele Experten empfahlen bisher, zur Prävention der Osteoporose sofort nach der Menopause eine Hormonersatztherapie einzuleiten. Aufgrund der neueren Studien scheint das Risiko dieser Therapie den Nutzen zu überwiegen. Im Gegensatz dazu zeigt Alendronat ein gleiches Sicherheits- und Tolerabilitätsprofil wie Placebo. Die Therapie mit Alendronat ist effektiv zur Erhaltung der Knochenmasse bei postmenopausalen Frauen und ist eine vielversprechende Strategie zur Prävention der postmenopausalen Osteoporose.

Zusammenfassender Kommentar

Die Hormonersatztherapie (HRT) war bisher die einzige nachweislich wirksame Behandlungsoption im Rahmen der Prävention der postmenopausalen Osteoporose. Im Rahmen der Beurteilung grosser Studien (WHI, MWS) wurden Ärzte und Patientinnen verunsichert, ob der Benefit allfällige Risiken überwiegt. Eine Expertenkommission der International Menopause Society hielt fest, dass für Frauen im frühen Postmenopausenalter keine alternative Therapie bezüglich der Osteoporoseprävention vorteilhafter ist als die Hormonersatztherapie. Bisher lagen für andere Substanzen keine Daten bezüglich der Effektivität in der Primärprävention vor. Daher sind die vorliegenden Daten sehr interessant, da bisher nur Daten zur Behandlung einer manifesten Osteoporose vorlagen, und könnten zukunftsweisend sein. Interessant wäre auch der direkte Vergleich mit der HRT.

In der Schweiz ist Alendronat bisher in diesen Dosierungen nicht erhältlich und nur für die Therapie der Osteoporose registriert. Daher empfiehlt auch die Schweizerische Menopausengesellschaft weiterhin die HRT zur Primärprävention der Osteoporose. Daneben muss die adäquate Zufuhr von Calcium und Vitamin D gewährleistet werden. Nicht zu vergessen sind die anderen Massnahmen der Primärprävention: Ernährungsweise, regelmässige körperliche Aktivität, Reduktion von Alkohol- und Nikotinkonsum.

Besprechung von Dr. med. Christoph Schneider, Oberarzt, Klinik für Gynäkologie, UniversitätsSpital Zürich