Losartan versus Atenolol

Fragestellung 

Wie wirksam ist Losartan im Vergleich zu Atenolol in der Senkung der kardiovaskulären Mortalität und Morbidität bei Hypertonie-Patienten mit Anzeichen von linksventrikulärer Hypertrophie?

Hintergrund

Der vorteilhafte Effekt der medikamentösen Blutdrucksenkung auf die Entwicklung von kardiovaskulären Komplikationen bei Hypertonie-Patienten ist durch mehrere grossangelegte Studien gut dokumentiert. Trotzdem ist bei vielen Patienten, insbesondere bei solchen mit erhöhtem Risiko, die kardiovaskuläre Komplikationsrate nach wie vor unbefriedigend hoch. Die vorliegende Studie untersucht, ob der Angiotensin-II Blocker Losartan über die Blutdrucksenkung hinaus einen vorteilhaften Effekt auf die linksventrikuläre Dysfunktion ausübt. Diese Fragestellung beruht auf der Erkenntnis, dass Angiotensin-II eine pathogenetische Rolle in der Entwicklung der linksventrikulären Dysfunktion spielt.

Methoden

Die Studie ist Teil der zu Beginn der neunziger Jahre konzipierten Losartan Intervention For Endpoint reduction (LIFE) Studie. Die Ergebnisse der LIFE Studie sind in den letzten Jahren in verschiedenen Teilstudien publiziert worden.

Studiendesign

Randomisierte, kontrollierte Doppelblindstudie. Die Auswertung erfolgte nach dem Intention-to-Treat Prinzip.

Setting

Im Zeitraum von Juni 1995 bis Mai 1997 wurden total 9193 Patienten in die Studie aufgenommen. Die Patienten rekrutierten sich aus 945 verschiedenen Zentren in Dänemark, Finnland, Island, Norwegen, Schweden, England und den USA.

Einschlusskriterien

Die Patienten erfüllten die folgenden Einschlusskriterien:

• Alter 55 – 80 Jahre
• Hypertonie (behandelt oder unbehandelt)
• EKG Zeichen einer linksventrikulären Hypertrophie. Parameter: QRS Dauer, Sokolow-Lyon Voltage, Cornell Voltage

Ausschlusskriterien

• Sekundäre Hypertonie
• Herzinfarkt oder Hirnschlag bis 6 Monate vor Studienbeginn
• Angina Pectoris unter Behandlung mit Betablocker oder Calciumantagonisten
• Linksventrikuläre Auswurffraktion � 40%

Intervention

Run-in Phase mit Placebo von 1 – 2 Wochen. Patienten, die nach der run-in Phase im Sitzen einen Blutdruck zwischen systolisch 160 – 200 mm Hg oder diastolisch 95 – 115 mm Hg aufwiesen wurden zufällig der Losartan- oder Atenolol-Gruppe zugeteilt. Als Therapieziel wurde ein Blutdruck unter 140/90 mm Hg definiert. Die Dosierung der Studienmedikamente sowie die erlaubten Zusatzmedikamente wurden stufenweise, bis zur Erreichung des Therapiezieles, angepasst.

Losartan-Gruppe
Losartan 50 mg

• Losartan 50 mg + HCTZ 12.5 mg
   - Losartan 100 mg + HCTZ 12.5 mg
• Losartan 100 mg + HCTZ 12.5 – 25 mg + andere Anti-Hypertensiva*

Atenolol-Gruppe
Atenolol 50 mg

• Atenolol 50 mg + HCTZ 12.5 mg
   - Atenolol 100 mg + HCTZ 12.5 mg
• Atenolol 100 mg + HCTZ 12.5 – 25 mg + andere Anti-Hypertensiva*

* ACE-Hemmer, Angiotensin-II Antagonisten und Betablocker waren als Zusatzmedikamente verboten.

Primäre Endpunkte

Der primäre Endpunkt, eine Kombination aus kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität, umfasste die folgenden Ereignisse: Kardiovaskulärer Tod, Herzinfarkt oder Schlaganfall.

Sekundäre Endpunkte

• Gesamtmortalität
• Angina Pectoris
• Hospitalisierung infolge Herzinsuffizienz
• Koronare oder periphere Revaskularisationseingriffe
• Kardiale Reanimierung
• Neu aufgetretener Diabetes Mellitus

Beobachtungsdauer

Die durchschnittliche Beobachtungsdauer betrug 4.8 Jahre.

Resultate

Basisdaten

Die demographischen und klinisch relevanten Ausgangswerte waren in beiden Gruppen vergleichbar. Das Durchschnittsalter betrug 66.9 Jahre, der durchschnittliche Blutdruck 174.4/97.8 mm Hg und der durchschnittliche Sokolow-Lyon Index 30.0 mm. 16% der Patienten rauchten und 13% wiesen einen Diabetes Mellitus auf.

Patienten

Behandlungsprofil bei Eintreten des Endpunktes oder am Schluss des Follow-ups: Siehe Tabelle 1

Gruppenvergleich der Endpunkte

Siehe Tabelle 2

Das Nebenwirkungsprofil der beiden Medikamente unterschied sich u.a. signifikant bezüglich der folgenden Nebenwirkungen: Siehe Tabelle 3

Diskussion durch die Autoren

Die Autoren der Studie kommen zum Schluss, dass Losartan das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse wirksamer senkt als Atenolol, wobei die Reduktion nur für den kombinierten Endpunkt und für den Schlaganfall signifikant ausfällt. Die Losartan-Gruppe zeigt ein leicht erhöhtes Risiko für Herzinfarkt, der Unterschied ist allerdings nicht signifikant. Die signifikant bessere Wirksamkeit in der Reduktion des kombinierten Endpunktes und der Schlaganfälle wird bereits in einer relativ frühen Phase der Studie offensichtlich. Zusätzlich reduziert Losartan im Vergleich mit Atenolol die Rate von neu auftretendem Diabetes Mellitus um 25%.

Zusammenfassender Kommentar

Bei Patienten mit Anzeichen einer linksventrikulären Hypertrophie senkt Losartan im Vergleich mit Atenolol das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse signifikant. Dieser Effekt bleibt auch dann bestehen, wenn die Ergebnisse für die Ausgangswerte der linksventrikulären Hypertrophie korrigiert werden.

Bemerkungen zu Studien-Design und Beschreibung

Die beiden Gruppen unterscheiden sich bezüglich der Verteilung der notwendigen Zusatzmedikamente insgesamt nicht signifikant. Trotzdem kann ein Einfluss der verwendeten Zusatzmedikamente auf die Ergebnisse nicht ganz ausgeschlossen werden. Aus der Studie ist nämlich nicht ersichtlich, welche zusätzlichen Medikamente neben HCTZ in den einzelnen Gruppen verwendet worden sind.

Besprechung von Dr. med. et MME F. Grossenbacher, Mediscope Knowledge Center