Langzeittherapie mit Leflunomid

Titel The efficacy and safety of leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis: A five-year followup study.   Autoren Kalden JR, Schattenkirchner M, Sörensen H, Emery P, Deighton C, Rozman B, Breedveld F   Quelle Arthritis Rheum. 2003 June;48(6):1513-20   Abstract

Fragestellung

Bleibt die Wirksamkeit von Leflunomid bei mehrjähriger Therapie aufrechterhalten? Wie ist die Verträglichkeit einer solchen Behandlung?

Hintergrund

Leflunomid ist ein neues Basismedikament, das zur Therapie der rheumatoiden Arthritis eingeführt worden ist, zunehmend aber auch für andere Indikationen eingesetzt wird. Der Wirkungsmechanismus beruht auf einer Hemmung der Dihydroorotatdehydrogenase, welche ein Schlüsselenzym der De-novo-Pyrimidinsynthese ist. Dadurch soll praeferentiell die Proliferation von CD4-positiven T-Lymphozyten gehemmt werden.

Bei aktiver rheumatoider Arthritis haben mehrere Phase-III-Studien eine mit Methotrexat und Sulfasalazin vergleichbare Wirksamkeit gezeigt. Der Wirkungseintritt war aber etwas früher, nämlich schon nach 4-6 Wochen zu beobachten. Die Verträglichkeit war gut; als wichtigste Nebenwirkungen wurden Diarrhoe, Haarausfall, Exantheme, Hypertonie, Hepatopathien und Zytopenien beobachtet. Langzeitdaten zur Wirksamkeit und Verträglichkeit sind bislang nicht publiziert worden; von grossem Interesse ist insbesondere die hepatische Verträglichkeit, da nach Markteinführung bei Kombinationstherapie mit Methotrexat Fälle von fulminantem Leberversagen aufgetreten sind.

Methoden

Studiendesign

Multinationale, offene und unkontrollierte Fortsetzungstudie von zwei Phase-III-Studien bei aktiver rheumatoider Arthritis.

Setting

• 85 Zentren in Europa und Südafrika
• Untersuchungen klinisch alle 6 Monate und labormässig monatlich

Einschlusskriterien

Patienten, die während 24 Monaten in zwei Phase-III-Studien ununterbrochen Leflunomid 10-20 mg/Tag erhalten hatten und bereit waren, diese Therapie fortzusetzen.

Haupteinschlusskriterium für beide Phase-III-Studien war eine aktive rheumatoide Arthritis. Eine Begleittherapie mit Glukokortikoiden und nichtsteroidalen Antirheumatika war erlaubt.

Intervention

Fortsetzung der Monotherapie mit Leflunomid 10-20 mg/Tag.

Erfassung der Wirksamkeit

• ACR20-, ACR50-, und ACR70-Ansprechraten
• HAQ-Score

Erfassung der Verträglichkeit

• Alle durch Arzt und Patient gemeldeten unerwünschten Ereignisse
• Pathologische Laborparameter

Beobachtungsdauer

Die beiden Phase-III-Studien begannen 1996. Die Fortsetzungsstudie wurde 1998 aufgenommen und endete im Februar 2000 (Zulassung von Leflunomid durch die EMEA).

Resultate

Patienten

214 Patienten. Durchschnittliche Krankheitsdauer 4.1 Jahre; 32% ohne vorgängige Basistherapien.

163 Patienten (76.2%) wurden bis zum Studienende behandelt. Die durchschnittliche Therapiedauer betrug 4.6 Jahre (2.8-5.8 Jahre). Gründe für vorzeitigen Abbruch: unerwünschte Nebenwirkungen (n = 20, 9.3%), fehlende Wirksamkeit (n = 9, 4.2%), fehlende Bereitschaft zur Fortsetzung (n = 11, 5.1%) und anderes (n = 11, 5.1%).

Wirksamkeit

Anhalten der in den Phase-III-Studien nach 1 Jahr erzielten ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechraten (72.9%, 48.3% und 14.5%) bis zum Studienende (69.2%, 43.0% und 19.6%). Auch Anhalten der nach einem Jahr erzielten Verbesserung der funktionellen Leistungsfähigkeit (durchschnittl. Abnahme des HAQ-Scores: -0.6) bis zum Studienende (-0.5).

Verträglichkeit

Bei 56 Patienten (26.2%) unerwünschte Ereignisse mit mindestens möglichem Zusammenhang mit der Therapie. Häufigste Nebenwirkungen: Diarrhoe (5.6%), Hypertonie (2.8%), abnorme Leberparameter (2.8%), Exanthem (2.8%) und Ekzem (2.3%). Kein Unterschied zur Art der Nebenwirkungen in den vorgängigen Phase-III-Studien.

Laborparameter blieben bei den meisten Patienten bis Studienende normal. Nur bei 4 Patienten (2.2%) Transaminasenanstieg auf mehr als das Dreifache der oberen Normgrenze.

Diskussion durch die Autoren

Keine Wirkungsabnahme bei Langzeittherapie. Meiste Nebenwirkungen zu Beginn der Therapie auftretend; anschliessend nur noch selten unerwünschte Ereignisse.

Zusammenfassender Kommentar

Detaillierte Dokumentation der klinischen Wirksamkeit und aller unerwünschten Nebenwirkungen. Keine radiographischen Daten. Aussagekraft leicht eingeschränkt durch Studienabbruch bei 23.8% der Patienten. Zum Erreichen einer guten Suppression oft zusätzliche Basismedikamente erforderlich (ACR50-Response von 50-60% der Patienten nicht erreicht). Bei regelmässigem Monitoring (Leberparameter!) gute Verträglichkeit der Langzeittherapie.

Besprechung von Dr. med. Adrian Forster, Oberarzt, Leiter Sprechstunde für rheumatoide Arthritis, Rheumaklinik und Institut für Physikalische Medizin, Universitätsspital Zürich.