Kardiovaskuläre Hochrisikopatienten: Telmisartan, Ramipril oder beides?

Fragestellung 

Frage 1: Ist der Anigotensin II Rezeptor-Antagonist (AIIA) Telmisartan im Vergleich zum ACE-Hemmer Ramipril bezüglich Reduktion vaskulärer Ereignisse zumindest gleich effektiv, wenn bei Hochrisikopatienten verabreicht?

Frage 2: Ist die Kombination Telmisartan/Ramipril der Monotherapie mit Ramipril überlegen?

Hintergrund

Bereits im Jahr 2000 hatte die HOPE-Studie gezeigt, dass das kardiovaskuläre Risiko bei Patienten, die mit Ramipril behandelt werden, im Vergleich zu Placebo um ungefähr 20% sinkt. Meist aufgrund eines hartnäckigen Hustens als Nebenwirkung kommt diese Therapieoption bei 15-25% aller Patienten nicht in Frage. Ausserdem treten - zwar selten - Angioödeme auf.

Eine gleich gute Schutzwirkung der Hochrisikopatienten bezüglich kardiovaskulärer Ereignisse wie für Ramipril konnte bisher für keinen AIIA bewiesen werden.

Methoden

Studiendesign

Prospektive, randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Multizenterstudie.

Setting

733 klinische Zentren in 40 verschiedenen Ländern weltweit.

Studienpopulation

25'620 Patienten erfüllten folgende Einschlusskriterien:

• Alter > 55 Jahre
• Hohes Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis, mit mindestens einer der folgenden Erkrankungen in der Anamnese:
  - Koronare Herzkrankheit
  - Arterielle Verschlusskrankheit (PAVK)
  - Hirnschlag oder kurz zurückliegende TIA
  - Diabetes mellitus mit Endorganschaden
• ACE-Hemmer-Toleranz (die ACE-Hemmer-intoleranten Patienten wurden in die parallel durchgeführte Studie TRANSCEND eingeschlossen, deren Ergebnisse am ESC 2008 in München präsentiert werden)

Intervention

In einer Einführungsphase erhielten potenzielle Teilnehmer zuerst 2.5 mg Ramipril, dann 40 mg Telmisartan und zuletzt eine Kombination der beiden Medikamente. In dieser Phase wurden 11.7% aller möglichen Teilnehmer aus verschiedensten Gründen ausgeschlossen.

Je nach Randomisierung erhielten 25'620 Patienten täglich 10 mg Ramipril (in den ersten 2 Wochen 5 mg) , 80 mg Telmisartan (in den ersten 2 Wochen 40 mg) oder beide Medikamente kombiniert.

Primärer Endpunkt

Kombination aus kardiovaskulären Todesfällen, Myokardinfarkten, Hirnschlägen und Hospitalisationen aufgrund einer Herzinsuffizienz

Sekundäre Endpunkte

• Kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt oder Hirnschlag
• Neu aufgetretene Herzinsuffizienz
• Diabetes mellitus
• Vorhofflimmern
• Demenz oder Reduktion der kognitiven Funktion
• Nephropathie
• Revaskularisation

Beobachtungsdauer

Der mittlere Follow-up betrug 4 Jahre und 8 Monate.

Resultate

Patientencharakteristika

Die Patientencharakteristika waren in allen 3 Gruppen praktisch identisch: Das mittlere Alter betrug 66.5 Jahre, 73-74% waren Männer, drei Viertel hatten eine KHK, ein Fünftel eine zerebrovaskuläre Krankheit und gute zwei Drittel einen Diabetes mellitus. Der Blutdruck lag durchschnittlich bei 142/82 mmHg.

Zusätzliche Medikation zum Studienmedikament: 61-62% nahmen ein Statin, 80-81% einen Plättchenhemmer und ca. 57% einen Betablocker ein.

Vergleich Telmisartan - Ramipril

In der Telmisartangruppe war die Blutdruckreduktion um 0.9/0.6 mmHg und in der Kombinationsgruppe um 2.4/1.4 mmHg grösser als in der Ramiprilgruppe (ONTARGET war keine Blutdruckstudie; die Patienten hatten bereits vor Eintritt in die Studie einen gut eingestellten Blutdruck).

Nach 4 Jahren und 8 Monaten betrug die primäre Endpunktereignisrate in der Telmisartangruppe 16.7% und in der Ramiprilgruppe 16.5% (relatives Risiko 1.01).

Nebenwirkungen: Husten (1.1% vs. 4.2%, p<0.001) und Angioödeme (0.1% vs. 0.3%, p=0.01) traten unter Telmisartan hoch signifikant seltener, Hypotoniesymptome (2.6% vs. 1.7%, p<0.001) hoch signifikant häufiger und Synkopen (0.2%) gleich häufig wie unter Ramipril auf.

Vergleich Kombinationstherapie - Ramipril

In der Kombinationsgruppe traten ungefähr gleich viele Endpunktereignisse auf wie in den Monotherapiegruppen (16.3%, relatives Risiko 0.99 im Vergleich zur Ramiprilgruppe)

Nebenwirkungen: Hypotoniesymptome (relatives Risiko 2.75), Synkopen (relatives Risiko 1.95), Diarrhoe (relatives Risiko 3.28) und Nierenfunktionsstörungen (relatives Risiko 1.58) waren in der Kombinationsgruppe signifikant häufiger als in der Ramipril-Monotherapie-Gruppe.

Diskussion durch die Autoren

Telmisartan ist zur Verhinderung kardiovaskulärer Ereignisse in einer sehr praxisrelevanten Gruppe kardiovaskulärer Hochrisikopatienten gleich effektiv wie der bisher best untersuchte ACE-Hemmer Ramipril, bei besserer Verträglichkeit und insbesondere geringerem Risiko für Husten und ein Angioödem. Die bessere Verträglichkeit von Telmisartan wurde in ONTARGET unterschätzt, da Patienten mit einer ACE-Hemmer-Unverträglichkeit bereits vor Studienbeginn bzw. spätestens in der Einführungsphase ausgeschlossen wurden. Telmisartan zeigte häufiger Hypotonieperioden (mild), jedoch gab es keine Unterschiede hinsichtlich stark hypotonen Symptomen wie z.B. Synkopen.

Die Kombination des ACE-Hemmers mit dem AIIA war mit dem Auftreten vermehrter Nebenwirkungen assoziiert, ohne einen besseren Schutz zu erzielen.

Für die grosse Gruppe von kardiovaskulären Hochrisikopatienten gab es bisher keine Studie zum Vergleich eines AIIA mit einem ACE-Hemmer (LIFE testete gegen einen Beta-Blocker bei Hypertonikern, VALIANT bei Patienten mit Myokardinfarkt und CHARM bei Patienten mit Herzinsuffizienz). Diese Informationslücke wurde jetzt geschlossen.

Das Ergebnis der ONTARGET-Studie kann wegen den einzigartigen pharmakologischen Eigenschaften von Telmisartan und der getesteten Patientenpopulation nicht per se auf andere AIIA übertragen werden.

Kommentar in Form eines Interviews mit Prof. T.F. Lüscher

Was sagt uns ONTARGET? Dazu hat Prof. Dr. med Thomas F. Lüscher, Klinik für Kardiologie am Universitätsspital Zürich, Stellung genommen:

Welche Bedeutung hat die ONTARGET-Studie für kardiovaskuläre Hochrisikopatienten?

Die Studie hat uns eine sehr wichtige Frage beantwortet. Sie hat gezeigt, dass der AT1-Blocker Telmisartan dem ACE-Hemmer Ramipril bezüglich Wirksamkeit gleichwertig ist. Damit führt sie die HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation)-Studie weiter, in der mit dem ACE-Hemmer Ramipril bei demselben Patientenkollektiv eine Senkung der Gesamtmortalität von 16% erreicht wurde. In der ONTARGET (Ongoing Telmisartan alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial)-Studie konnte mit einer Behandlung mit Telmisartan derselbe Schutzeffekt erreicht werden wie mit Ramipril.

Die ONTARGET-Studie ist die erste grosse Studie, in der für kardiovaskuläre Hochrisikopatienten diese Gleichwertigkeit zwischen ACE-Hemmer und Sartanen erwiesen wurde.

Was sind die wichtigsten Unterschiede zwischen Telmisartan und Ramipril?

Bei einer vergleichbaren klinischen Wirkung hat Telmisartan gegenüber Ramipril den Vorteil, besser verträglich zu sein, obwohl in ONTARGET ohnehin Patienten ausgewählt wurden, die ACE-Hemmer vertragen haben. Dennoch kam es in der Gruppe, die Telmisartan eingenommen hatte, signifikant seltener zu Nebenwirkungen wie Husten und Angioödem. Da bei der Wirksamkeit keine signifikanten Unterschiede bestehen und Telmisartan ohnehin besser verträglich ist, steht den Ärzten mit Telmisartan jetzt eine neue Behandlungsoption für die Versorgung von Hochrisikopatienten zur Verfügung.

Welche Rolle spielt die Verträglichkeit der Therapie?

Über die Wirksamkeit hinaus spielt gerade bei der langfristigen Therapie, die bei diesen Patienten erforderlich ist, eine gute Verträglichkeit eine grosse Rolle, da so eine langfristig hohe Therapietreue der Patienten am ehesten gewährleistet werden kann.

Dia-Show der ONTARGET-Präsentation am ACC 2008 (pdf 253 kB)

Zur Fachinformation von Micardis® (Telmisartan)

Zur Fachinformation von Triatec® (Ramipril)