Johanniskraut in der Behandlung der Depression

Fragestellung 

Wirkt ein Johanniskraut-Extrakt bei ambulanten Patienten mit milder bis mittelschwerer Depression signifikant besser als Placebo? Werden auch die Kernsymptome der Depression reduziert? Wie sicher ist Johanniskraut?

Hintergrund

Der Gebrauch von Johanniskraut-Präparaten für die Behandlung von leichten bis mittelschweren Depressionen nimmt enorm zu. Da die bisher vorliegenden Studien noch kein eindeutiges Urteil über Wirksamkeit und Sicherheit von Johanniskraut erlauben, wollten die Autoren diesen Extrakt mit Placebo vergleichen. Die Studie untersuchte Patienten mit milder bis mässiger Depression nach DMS-IV. Zusätzlich wurde nach der Wirksamkeit auf die hauptsächlichsten Symptome der Depression gefragt (mit der Bech-Melancholie-Subskala gemessen). Weiter interessierte der Zusammenhang zwischen dem initialen Schweregrad der Depression und dem Behandlungserfolg. Nach Nebenwirkungen wurde mit klinischer Untersuchung und Laborkontrollen vor und nach Behandlung gesucht.

Methoden

Studiendesign

Doppelblindes Studiendesign über 6 Wochen in 26 Studienzentren in Frankreich. Studiendauer knapp 3 Jahre bei total 375 Patienten.

Setting 

Meist Ambulatorien von psychiatrischen Kliniken, vereinzelt Privatpraxen. Nur ambulant behandelbare Patienten. Patienten, welche von sich aus um Behandlung ersucht hatten.

Einschlusskriterien

Milde bis mittelschwere Depression nach DMS-IV (296.21, 296.22, 296.31, 296.32) mit einem Score auf der Hamilton-Skala (17-item-Version) von 18 bis und mit 25 Punkten (dabei bei Item 1 ein Wert von 2 oder mehr).

Ausschlusskriterien

Ernsthafte andere psychiatrische Leiden, deutliche Suizidalität, Verbesserung der Symptome innerhalb der run-in Phase bereits von 25% oder mehr auf der Hamilton-Skala.

Intervention

2 mal täglich 300 mg Hypericum-Extrakt, soweit möglich standardisiert.

Primäre Endpunkte

• Veränderung des Hamilton-Totalscore (17-item-Variante) in einer Intention-to-treat Analyse (Responder-Rate gemessen als Reduktion des Hamilton-Score um 50% oder mehr)
• Rate von Remissionen (d.h. HAM-D von 6 oder weniger bei Studienende)

Sekundäre Endpunkte

• Veränderung des Score der Montgomery-Åsberg Skala
• Veränderung des Depressions-Subscore der SCL-58-Skala
• Unterschiedliches Ansprechen in Abhängigkeit vom initialen Schweregrad der Depression
• Veränderung der Hauptsymptome der Depression (gemessen mittels Bech-Melancholie-Subskala des Hamilton)
• Veränderung des Hamilton-Score in Abhängigkeit vom initialen Schweregrad der Depression

Beobachtungsdauer

6 Wochen.

Resultate

Basisdaten

Die Charakteristika der randomisierten Patientengruppen sind vergleichbar für den Frauenanteil (rund 75%), den Anteil an Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Depression, die Altersverteilung und die Mittelwerte des Hamilton-Score.

Patienten

In der Verum-Gruppe haben 9.7% die Studie verfrüht beendet, unter Placebo 13.2% (164 Patienten unter Verum, und 157 Patienten unter Placebo konnten gemäss dem Protokoll ausgewertet werden).

Gruppenvergleich der Endpunkte

Sowohl in der Placebo- wie der Verum-Gruppe sanken die Hamilton-Scorewerte im Verlauf der ersten vier Studienwochen deutlich ab. Bis zur Woche 4 war kein signifikanter Unterschied zu beobachten.

Follow up nach 6 Wochen: Siehe Tabelle 1

Diskussion durch die Autoren

Sie sehen die Wirksamkeit der Behandlung von leichten bis mässigen Depressionen mit 2 x 300 mg Hypericum-Extrakt als gegeben an. Auf der Hamilton-Skala findet sich eine durchschnittliche Verbesserung von 1.8 Punkten (durchschnittlicher Ausgangswert 21.9 Punkte) nach einer Behandlungsdauer von sechs Wochen gegenüber der Placebogruppe. Eine Reduktion der Hamilton-Werte von 50% oder mehr fand sich unter Behandlung nach sechs Wochen bei 52.7%, unter Placebo nur bei 42.3%. Weitere Messinstrumente (sekundäre Endpunkte) zeigten teils signifikante, teils knapp nicht signifikante Verbesserungen unter Behandlung mit Hypericum-Extrakt.

Zusammenfassender Kommentar

Die Studie wurde nach einer Zwischenanalyse von 169 Studienpatienten wegen unklaren Resultaten mit weiteren Patienten fortgeführt.

Im Text werden Subgruppenanalysen, Intention-to-treat Analyse und Per-protocol Analyse durcheinander erwähnt, was ein Nachvollziehen mühsam macht.

Der primäre Studien-Endpunkt, die Veränderung des Hamilton-Totalscore zwischen Placebo- und Verum-Gruppe, ist mit 1.8 Punkten gering. Ein Vertrauensintervall ist in der Arbeit nicht angegeben. (Es dürfte jedoch sehr breit, das Ausmass des Behandlungseffekts trotz Signifikanz relativ unsicher sein...).

Auch der Endpunkt Responder (mindestens Halbierung des Hamilton-Score) zeigt um die NNT von 10 ein breites Vertrauensintervall von 5-289. Dies belegt die Unsicherheit der Resultate ebenfalls.

Dass sich ein messbarer Behandlungseffekt verglichen mit Placebo erst nach 6 Wochen zeigt, schränkt den praktischen Nutzen des beschriebenen Effekts ein. Ob der Nutzen darüber hinaus bestehen bleibt, kann die Studie – welche nur über diese 6 Wochen lief – ebenfalls nicht beantworten.

Es ist für den Reviewer irritierend, dass aus der guten Verträglichkeit des Hypericum-Extrakts bei diesen Probanden der Schluss gezogen wird, dass Hypericum gut verträglich und sicher sei. Eine Erwähnung der Interaktionen von Johanniskraut via das Cytochrom-System gehörte nach Erachten des Reviewers auch in diese Arbeit. Den Fragen der Interaktionen muss auch bei einem «natürlichen» Mittel die nötige Beachtung geschenkt werden.

Neben Studien, welche einer Johanniskraut-Behandlung eine Wirkung attestieren, existieren solche, die diese Wirkung nicht nachweisen konnten. Die vorliegende Studie, mit einer möglicherweise ausgewählten Studiengruppe, mit einer zahlenmässig kleinen, zwar signifikanten, möglicherweise aber klinisch nicht relevanten Reduktion des HAM-D als Messinstrument der Depression beantwortet die anstehenden Fragen um den Stellenwert von Johanniskraut in der Depressionsbehandlung leider ebenfalls nicht. Weitere Studien sind notwendig.

Bemerkungen zum Studiendesign und Beschreibung

Die Übertragbarkeit der beschriebenen Befunde auf den klinischen Alltag ist dadurch erschwert, dass nicht klar wird, welche Patientengruppe und welche Institutionen in der Studie beschrieben sind. Wenn 26 Zentren innert fast drei Jahren nur gerade 375 Teilnehmer in eine Depressionsstudie einschliessen konnten, fragt sich, ob eine ausgewählte Subgruppe beschrieben wird.

Die Beschreibung gibt statistischen Überlegungen und Erklärungsversuchen viel Raum. Der Kern der Studie ist schwer aus diesem Beigemüse herauszuschälen. Vertrauensintervalle zusätzlich zu den p-Werten wären zeitgemäss.

Besprechung von Dr. med. Urs Berner, Basel