Etanercept und Methotrexat bei rheumatoider Arthritis Patienteneinschätzung hinsichtlich Lebensqualität und Beweglichkeit

Fragestellung 

Untersuchung der Patienteneinschätzung von Funktion, Lebensqualität und Zufriedenheit mit der Medikation bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA), behandelt mit einer Kombinationstherapie mit Etanercept und Methotrexat (MTX) versus den beiden Monotherapien.

Hintergrund

Diese Studie ist eine Folgeuntersuchung zur TEMPO-Studie, einer randomisiert kontrollierten Studie in der Wirksamkeit und Sicherheit von Etanercept alleine oder kombiniert mit MTX gegenüber einer MTX-Monotherapie untersucht wurde (Klareskog et al, Lancet 2004, 363, p675). Die RA führt schon im Frühstadium zu einer signifikanten Beeinträchtigung der physischen aber auch sozialen Funktion und des Wohlbefindens. Die Untersuchung von sogenannten patient reported outcomes (PRO) wird deshalb zunehmend als wichtige Zusatzinformation zu den üblicherweise in klinischen Studien bei RA gemessenen Krankheitsaktivitäts-Scores (ACR-Response) und radiologischen Veränderungen anerkannt.

Methoden

Studiendesign

Randomisierte kontrollierte doppelblinde Studie mit einer Therapiedauer von 52 Wochen. Die PRO-Analysen wurden prospektiv geplant und als sekundäre Untersuchungen durchgeführt.

Setting

Multizentrische Studie in 17 europäischen Ländern.

Einschlusskriterien

Patienten mit RA gemäss Kriterien des American College of Rheumatology, 18 Jahre oder älter. Es wurde eine aktive Krankheit gefordert: Vorliegen von mindestens 10 geschwollenen und 12 oder mehr schmerzhaften Gelenken sowie mindestens eines der folgenden 3 Kriterien: 1) BSR von mindestens 28 mm/h, 2) CRP von mindestens 20 mg/l, Morgensteifigkeit von mindestens 45 Min. Zudem mussten die Patienten auf mindestens ein Basistherapeutikum, aber nicht MTX ungenügend angesprochen haben. Um eingeschlossen zu werden durften die Patienten in den vorangehenden 6 Monaten kein MTX erhalten haben. Alle anderen Basistherapien mussten 4 Wochen vor Studieneinschluss abgesetzt werden.

Ausschlusskriterien

Patienten die bereits mit einem TNFα-Inhibitor behandelt worden waren oder die an Studien mit neuen immunsuppressiven Medikamenten teilgenommen hatten. Patienten mit schweren Begleiterkrankungen.

Intervention

Alle Patienten (686) wurden in 3 Therapiegruppen randomisiert. Gruppe 1 erhielt Etanercept 25 mg s.c 2x/Woche plus MTX oral 1x/Woche. Gruppe 2 erhielt Etanercept 25 mg s.c. 2x/Woche plus Placebo oral 1x/Woche. Gruppe 3 erhielt Placebo 2x/Woche s.c. plus MTX oral 1x/Woche. MTX wurde jeweils in einer Dosis von 7.5 mg/Woche begonnen und innert 8 Wochen bei guter Verträglichkeit und Persistenz von geschwollenen oder schmerzhaften Gelenken schrittweise auf eine maximale Dosis von 20 mg/Woche gesteigert.

Von 686 randomisierten Patienten erhielten 682 die Studienmedikamente. 552 (76%) beendeten die 52-wöchige Studienphase.

Primäre Endpunkte

Die primären Untersuchungen zu den PRO umfassten den Health Assessment Questionnaire (HAQ) disability index und den EuroQoL health status visual analog scal (EQ-5D VAS). Beim HAQ disability Index werden in einem Fragebogen die folgenden Parameter erhoben: anziehen, aufstehen, essen, gehen, erreichen/greifen, Hygiene, ausführen von Alltagstätigkeiten. Dabei wird ein Score von 0 (keine Schwierigkeiten) bis 3 (nicht möglich) gegeben. Beim EQ-5D VAS werden Fragen zum aktuellen Gesundheitszustand auf einer Skala von 0 (schlechtester vorstellbarer Gesundheitszustand) bis 100 (bester vorstellbarer Gesundheitszustand) bewertet.

Alle PRO-Messungen wurden bei Studienbeginn und in den Wochen 2 und 4 durchgeführt, anschliessend alle 4 Wochen bis Woche 24, alle 8 Wochen bis Woche 48 und eine Schlussuntersuchung in der Woche 52.

Sekundäre Endpunkte

Weitere PRO-Untersuchungen waren das Patient Global Assessment of Overall RA activity (PGAD) und das Patient General Health Assessment (GHVAS). Für das PGAD wurde eine numerische Skala von 0 (keine) bis 10 (extrem) verwendet. Das GHVAS wurde auf einer 10 cm visual analog scale bewertet, wobei ganz links «sehr gut» und ganz rechts «extrem schlecht» bedeutete. Weiter wurde die Zufriedenheit mit den Medikamenten gemessen mit einer 5-Punkteskala, reichend von «sehr zufrieden» bis «sehr unzufrieden». Die Angabe von «zufrieden» und «sehr zufrieden» wurde als erreichte Patientenzufriedenheit eingestuft. Die Patientenzufriedenheit wurde bei Studienbeginn und in den Wochen 2, 12 und 52 gemessen.

Beobachtungsdauer

Die Studie wurde zwischen Oktober 2000 und Juli 2002 durchgeführt. Die Therapiedauer betrug 2 Jahre.

Resultate

Die Patienten in der Kombinationstherapiegruppe erreichten eine signifikant grössere Verbesserung im HAQ-Score verglichen mit den Monotherapiegruppen. Gegenüber MTX allein bereits nach 2 Wochen, gegenüber Etanercept allein wurde die Signifikanz nach 4 Wochen erreicht. Zwischen den beiden Monotherapiegruppen wurde kein signifikanter Unterschied im HAQ-Score gefunden. Ein HAQ-Score vergleichbar mit einer Normalpopulation (≤ 0.5) wurde in 39% der Patienten in der Kombinationsgruppe und 27% in der Methotrexat- und 26% in der Etanerceptgruppe erreicht und über 6 Monate gehalten. Im paarweisen Vergleich mit den beiden Monotherapien führte die Kombinationstherapie signifikant schneller zu einem HAQ-Score von <0.5. Die EQ-5D-Scores verbesserten sich in allen Therapiegruppen. Der Lebensqualitätsscore in der Kombinationsgruppe war jedoch signifikant höher als in den Monotherapiegruppen.

Auch in den sekundären PRO-Untersuchungen schnitt die Kombinationstherapie besser ab als die Kombinationstherapien. 88% der Patienten in der Kombinationsgruppe waren mit ihrer Behandlung zufrieden verglichen mit 86% in der Etanerceptgruppe und 72% in der MTX-Gruppe.

Die Krankheitsaktivität gemessen mit einem Disease activity score (DAS) korrelierte signifikant mit dem HAQ disability Index und dem Gesundheitszustand, gemessen mit dem EQ-5D VAS, PGAD und GHVAS.

Diskussion durch die Autoren

Die Ergebnisse werden als Bestätigung einer früheren Studie gewertet, die eine Überlegenheit einer Kombinationstherapie von Etanercept mit MTX gegenüber einer MTX-Monotherapie bezüglich Verbesserung in physischen Funktionen und Lebensqualität gezeigt hat. Weiter werden die Resultate als Bestätigung gewertet, dass PRO’s gute Indikatoren für den Krankheitsstatus bei RA sind, da sie Messwerte mit der objektiv erfassten Krankheitsaktivität korrelieren.

Zusammenfassender Kommentar

Die Studie bestätigt primär, dass die in der früher publizierten TEMPO-Studie gefundenen Daten zur Wirksamkeit der Kombinationstherapie auch in Bezug auf die Verbesserung der physischen Funktionen und Lebensqualität relevant sind. Die Behandlung verbessert also auch aus der Sicht der Patienten die Situation im Alltag. Dies ist deshalb wichtig, da nur bei einer Zufriedenheit des Patienten mit einer Behandlung auch eine gute Medikamentencompliance erreicht werden kann.

PD Dr. med. Diego Kyburz, Oberarzt, Rheumaklinik, UniversitätsSpital Zürich