Enoxaparin beim akuten Koronarsyndrom

Fragestellung 

Sind bei Patienten, die mit Glycoprotein IIb/IIIa-Inhibitoren in Kombination mit Enoxaparin (Clexane®, Lovenox®) behandelt werden, bedeutende hämorrhagische Zwischenfälle gleich häufig und kommt es seltener zu Ischämien als bei denjenigen, die an Stelle von Enoxaparin unfraktioniertes Heparin erhalten?

Hintergrund

In zwei Studien, die eine von Cohen und Mitarbeitern, (veröffentlicht im N Engl J Med, 1997), die andere von Antman und Mitarbeitern, (veröffentlicht in Circulation, 1999), konnte gezeigt werden, dass das niedermolekulare Heparin Enoxaparin unfraktioniertem Heparin in der Behandlung von Patienten mit akutem Koronarsyndrom, aber ohne ST-Segmenthebungen, überlegen ist. Allerdings wurden in beiden Studien keine Glycoprotein IIb/IIIa-Antagonisten als Begleitbehandlung eingesetzt. Zur Beurteilung von Sicherheit und Wirksamkeit ist aber gerade die Kombination von Glycoprotein IIb/IIIa-Antagonisten und niedermolekularen Heparinen entscheidend.

Methoden

Studiendesign

Randomisierte Vergleichsstudie.

Setting

Zwischen 1. September 2000 und 21. Dezember 2001 wurden an 50 kanadischen Spitälern 746 Patienten in die Studie eingeschlossen.

Einschlusskriterien

Männer und Frauen über 18 Jahre mit

• Ischämie-bedingtem-Ruhe-Angor von mindestens 10-minütiger Dauer innerhalb der letzten 24 Stunden vor der Hospitalisation, und
• ST-Segmentsenkungen von mindestens 0.1 mV oder vorübergehender ST-Segmenthebungen von mindestens 0.1 mV in mindestens 2 EKG-Ableitungen und/oder
• Erhöhung von Troponin I oder T über das 3-fache des oberen Normwertes oder der herzmuskelspezifischen Kreatinkinase (CK-MB) über die Norm (gemäss den Normwerten der lokalen Laboratorien, in welchen diese Werte bestimmt wurden).

Ausschlusskriterien

• Kardiovaskuläre Ausschlussgründe
  Nicht beurteilbare ST-Strecke im 12-Ableitungs-elektrokardiogramm, beispielsweise bei Linksschenkelblock; Ischämiezustand bei bekannter kardialer Ursache, wie beispielsweise Herzinsuffizienz; kardiogener Schockzustand. Geplante oder kürzlich vorgenommene koronare Revaskularisation (koronare Bypassoperation innerhalb der letzten 2 Monate oder Katheterintervention (PTCA/Stenting) innerhalb der letzten 6 Monate).
• Blutungsrisiken
  Systolischer Blutdruck über 200 oder diastolischer Blutdruck über 110 mm Hg; Hämoglobin unter 11 g% bei Männern, respektive 9 g% bei Frauen; Thrombozytopenie, florides Magen-Darm-Ulkus innerhalb der letzten 6 Monate; Anamnese einer Hirnblutung oder bekanntes zerebrales Gefässleiden; Schlaganfall ohne Hirnblutung im vorangegangenen Monat; operative Eingriffe in Auge, Rückenmark oder Gehirn innerhalb der letzten 2 Monate; grössere chirurgische Eingriffe, Organbiopsien, Gefässpunktionen von nicht komprimierbaren Gefässen innerhalb der letzten 2 Wochen; oder Schwangerschaft oder Schwangerschaftsverdacht.
• Frühere oder aktuelle medikamentöse Behandlung
  Behandlung mit Abciximab in den letzten 2 Wochen oder mit Tirofiban (Aggrastat®) oder Eptifibatide (Integrilin®) in den letzten 7 Tagen; Allergien oder sonstige Kontraindikationen für Aspirin oder die Studienmedikamente; perorale Antikoagulation in den letzten 5 Tagen oder ein INR-Wert über 1.2; stattgehabte Fibrinolyse in den letzten 24 Stunden; oder Behandlung mit den Studienmedikamenten innerhalb der letzten 30 Tage.
• Allgemeine Gründe
  Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min oder Kreatinin über 2 mg%) oder sonstige ernsthafte Erkrankungen wie Leberinsuffizienz; oder die Unmöglichkeit, kontinuierlich die ST-Segmentveränderungen im Elektrokardiogramm über mindestens 8 Stunden nach der Randomisierung zu verfolgen.

Ursprünglich wurden auch Patienten aus der Studie ausgeschlossen, die unfraktioniertes oder niedermolekulares Heparin in den vorangegangenen 24 Stunden erhalten hatten. Nach Einschluss von 265 Patienten entschieden das Safety Monitoring Board und das Therapeutics Directorate von Canada, dass auch Patienten eingeschlossen werden durften, die unfraktioniertes Heparin oder Enoxaparin innerhalb der letzten 12 Stunden vor Studieneinschluss erhalten hatten.

Intervention

Alle Patienten erhielten einen Bolus von 180 mg/kg KG Eptifibatide (Integrilin®) und anschliessend eine Infusion von 2.0 mg/kg KG pro Minute über 48 Stunden und mindestens 160 mg Aspirin peroral zu Beginn, gefolgt von 80 bis 325 mg Aspirin täglich. Nach der Randomisierung erhielt die eine Patientengruppe 1 mg/kg KG Enoxaparin alle 12 Stunden subkutan über insgesamt 48 Stunden. Die andere Gruppe bekam einen intravenösen Bolus von 70 E/kg KG unfraktioniertes Heparin mit anschliessender Infusion von 15 E/kg KG pro Stunde über 48 Stunden, wobei diese Infusion so eintitriert wurde, dass die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) das 1.5-2-fache des Kontrollwertes betrug.

Primärer Endpunkt

Bezüglich Sicherheit der Behandlung
Häufigkeit einer schwerwiegenden Blutung innerhalb der ersten 96 Stunden ohne Bezug zu einer allfälligen koronaren Bypassoperation, wobei als schwerwiegende Blutung eine Blutung bezeichnet wurde, die entweder zum Tode führte, retroperitoneal oder an einem sonstigen spezifischen Ort stattfand und einen Hämoglobinabfall von über 3 g% zur Folge hatte.

Bezüglich Wirkung der Behandlung

Häufigkeit wiederholter Ischämieattacken im Elektrokardiogramm innerhalb der ersten und zweiten 48 Stundenintervalle (0-48 Stunden und 48-96 Stunden). Die EKG-Analyse erfolgte zuerst automatisch und wurde anschliessend noch von zwei Kardiologen vorgenommen, die weder vom klinischen Verlauf noch von der Art der Behandlung Kenntnis hatten. Eine signifikante ST-Streckenveränderung wurde dabei definiert als horizontale und absteigende ST-Streckensenkung von mindestens 0.1 mV oder eine ST-Hebung über 0.1 mV, die über mindestens 1 Minute anhielten und von einer anderen ähnlichen Episode mindestens 1 Minute getrennt waren.

Sekundäre Endpunkte

Als sekundäre Endpunkte wurden Tod oder nicht tödlicher Myokardinfarkt (oder Reinfarkt) oder das Wiederauftreten von Angina pectoris vordefiniert. Dabei wurde ein Myokardinfarkt auf Grund entsprechender Enzym- oder Troponinveränderungen angenommen (exakte Definition siehe oben unter Einschlusskriterien). Von neu auftretender Angina pectoris mit EKG-Veränderungen wurde bei entsprechenden Ischämie-Schmerzen mit neuen EKG-
Veränderungen trotz klassischer antianginöser Behandlung ausgegangen.

Beobachtungsdauer

• Bezüglich Sicherheit der Behandlung: 96 Stunden
• Bezüglich Wirkung der Behandlung: 30 Tage

Resultate

380 Patienten wurden mit Enoxaparin (Gruppe I), 366 Patienten mit unfraktioniertem Heparin (Gruppe II) zusätzlich zur Integrilin®- und Aspiringabe behandelt.

Die beiden Patientengruppen unterschieden sich nicht in bezug auf allgemeine Parameter wie Alter (64 vs. 64 Jahre), Geschlecht (121 Frauen (Gruppe I) vs. 112 Frauen (Gruppe II)), Zeit zwischen Beginn der Symptome und Randomisierung (4.4 vs. 4.4 Std.) sowie den Parametern früherer Myokardinfarkt, erfolgte Katheterintervention oder Bypasschirurgie, aufgetretener Hirnschlag, TIA, Hypertonie, Hyperlipidämie, Diabetes, Rauchergewohnheiten, Herzfrequenz, Blutdruck, Kilip-Klassifizierung, EKG-Veränderungen (ST-Streckenhebungen/-senkungen, CK-MB- oder Troponinerhöhung.

Hinsichtlich medikamentöser Behandlung und Interventionen (Bypasschirurgie oder Katheterintervention) unterschieden sich die beiden Gruppen nur insofern wesentlich, d.h. statistisch signifikant, als dass die Patienten in Gruppe I ihre letzte Enoxaparininjektion im Mittel (Median) mit 44 Stunden bekamen und die Heparininfusion bei den Patienten der Gruppe II im Mittel nach 52 Stunden gestoppt wurde (p < 0.001).

Gruppenvergleich der Endpunkte

Sicherheit der Behandlung

Schwerwiegende Blutungen traten in Gruppe I (Enoxaparin) innerhalb der ersten 48 Stunden in 4 Fällen (1.1%), in Gruppe II (unfraktioniertes Heparin) in 14 Fällen (3.8%) auf (p < 0.014) - ein Trend, der auch nach 96 Stunden nachweisbar war [7 (1.8%) vs. 17 (4.6%), p < 0.03]. In Gruppe I traten dabei keine intrazerebralen Blutungen auf. Hingegen kam es bei Patienten, die innerhalb von 12 Stunden nach Behandlungsbeginn einer Bypassoperation oder einer Katheterintervention unterzogen wurden, in gleichem Ausmass zu schwerwiegenden Blutungen. Auch die Häufigkeit notwendiger Bluttransfusionen war in beiden Gruppen gleich. Kleine Blutungen waren innerhalb der ersten 96 Stunden in der Enoxaparingruppe häufiger (30.3% in der Gruppe I versus 20.8% in der Gruppe II, p < 0.003), vor allem in Form von lokalen, kleinen Blutungen bedingt durch die subkutanen Injektionen.

Wirkung der Behandlung

• Ischämieattacken im Elektrokardiogramm:
  Patienten der Gruppe I (Enoxaparin) hatten sowohl während der ersten 48, wie während der zweiten 48 Stunden dauernden Beobachtungszeit weniger Ischämieattacken im Elektrokardiogramm als Patienten der Gruppe II (unfraktioniertes Heparin) (14.3 vs. 25.4%, p < 0.0002, respektive 12.7 vs. 25.9%, p < 0.0001). Unabhängig von der Art der Behandlung lag im Patientensubkollektiv mit ST-Streckenveränderungen im EKG die Todesfall- oder Infarkthäufigkeit signifikant höher als bei den Patienten ohne entsprechende EKG-Veränderungen (15 vs. 3.6%, p < 0.0001).
• Klinisches Resultat:
  Der kombinierte Endpunkt Tod oder Myokardinfarkt trat bei Patienten der Gruppe I (Enoxaparin) innerhalb der ersten 30 Tage nach Behandlungsbeginn weniger häufig ein wie in Gruppe II (unfraktioniertes Heparin) (19 Patienten (5.0%) gegenüber 33 Patienten (9.0%), p < 0.031). Wurden Tod, Myokardinfarkt oder erneute Angina pectoris mit EKG-Veränderungen als Endpunkt betrachtet, so ergab sich ein Trend zu Gunsten von Gruppe I (9.0% vs. 12.6%, p < 0.11). Zwischen den beiden Gruppen zeigte sich indes kein Unterschied bei Betrachtung des kombinierten Endpunkts Tod, Myokardinfarkt oder erneute Angina pectoris, die eine dringliche Revaskularisation erforderte (12.4% vs. 12.6%, p = 0.93).

Diskussion durch die Autoren

In der Hochrisikogruppe von Patienten mit akutem Koronarsyndrom ohne ST-Streckenhebungen im EKG resultierte die Kombinationstherapie mit Aspirin, dem Glycoprotein IIb/IIIa Hemmer Eptifibatide (Integrilin®) und entweder Enoxaparin (Clexane®, Lovenox®) (Gruppe I) oder unfraktioniertem Heparin (Gruppe II) in einer geringeren Häufigkeit schwerwiegender Blutungen und rezidivierender Ischämieattacken während und unmittelbar nach der Behandlung und einer geringeren Häufigkeit des kombinierten Endpunktes Tod oder Myokardinfarkt in Gruppe I verglichen mit Gruppe II.

Bei dieser Studie handelt es sich um die grösste Untersuchung der Kombinationsbehandlung eines Glycoprotein IIb/IIIa-Hemmers mit einem niedermolekularen Heparin. In früheren Untersuchungen wurde stets unfraktioniertes Heparin als Haupt-Antithrombotikum verwendet (Referenzen). Bei der 2002 im American Heart Journal veröffentlichten «Antithrombotic Combination Using Tirofiban (Aggrastat®) and Enoxaparin (ACUTE)-II-Studie handelte es sich um einen doppelblind, randomisiert angelegten Vergleich von Enoxaparin gegenüber unfraktioniertem Heparin bei 525 Patienten mit akutem Koronarsyndrom ohne ST-Streckenhebungen im EKG. Die Studie zeigte ein ähnliches Resultat hinsichtlich Sicherheit, d.h. schwerwiegende Blutungen waren in der Enoxaparingruppe weniger häufig (0.3 vs.
1.0 %). Die 30-Tage Todesfallrate war indes in beiden Gruppe gleich (2.5 vs. 1.9 %), ebenso die Myokardhäufigkeit (6.7 vs. 7.1 %). Indes fanden auch jene Autoren in der Enoxaparingruppe eine signifikante Verminderung der wegen therapierefraktärer Ischämie dringlich Interventions-bedürftigen Fälle. Diese vermeintliche Divergenz zwischen ACUTE- und INTERACT-Studie führen die Autoren auf mögliche Unterschiede in der Patientenpopulation, in der Gruppengrösse, der Dauer der antithrombotischen Behandlung und der Definition der Endpunkte zurück.

Dass die intravenöse Verabreichung von unfraktioniertem Heparin nach 52 Stunden (Median) gestoppt worden war, währenddem die Patienten der Gruppe I die letzte Dosis von Enoxaparin nach 44 Stunden (Median) erhielten, dürfte, wie die Autoren festhalten, nicht ausschlaggebend für die höhere Blutungsinzidenz in der Gruppe II (unfraktioniertes Heparin) gewesen sein, da erstens, die Häufigkeit schwerwiegender Blutungen bereits innerhalb der ersten 48 Stunden in Gruppe II höher war und die Halbwertszeit der antithrombotischen Wirkung von Enoxaparin wesentlich länger ist, als diejenige von unfraktioniertem Heparin.

Obwohl die Studie nicht als Erstes das klinische Endresultat anvisierte, steht die Feststellung, dass die kombinierten Endpunkte Tod oder Myokardinfarkt und, in etwas geringerem Ausmass Tod, Myokardinfarkt oder wiederholte Angina-Attacken mit EKG-Veränderungen in Gruppe I (Enoxaparin) weniger häufig waren, in Übereinstimmung mit früheren Untersuchungen (Referenzen). Die geringere Häufigkeit wiederholter Ischämieattacken während der Therapiephase und danach interpretierten die Autoren als Grund für die geringere Häufigkeit von Myokardinfarkt und Tod in Gruppe I.

Freilich wurde die Studie nicht blind durchgeführt, Objektivität wurde aber nach Meinung der Autoren durch die blind ausgewerteten EKG-Analysen erreicht.

Die optimale Behandlung des akuten Koronarsyndroms ohne ST-Streckenhebungen im EKG ist nachgewiesenermassen die frühzeitige invasive Intervention. Im Vergleich zur «A-to-Z»-Studie
(= Aggrastat® to Zocor®) und zur «SYNERGY»-Studie (= Superior Yield of the New strategy of Enoxaparin, Revascularization, and GlYcoprotein IIb/IIIa inhibitors) war das mittlere Zeitintervall von Therapiebeginn bis zur Angiographie und nachfolgenden Revaskularisation mit 100 Stunden in der INTERACT-Studie deutlich länger. Sie war damit aber auch länger als die über 48 Stunden durchgeführte medikamentöse Kombinationsbehandlung und belegt so besser deren Sicherheit und Wirksamkeit.

Zusammenfassender Kommentar

In der vorliegenden Multizenterstudie INTERACT (= Integrilin and Enoxaparin Randomized Assessment of Acute Coronary Syndrome Treatment) wurden in einem in zwei Gruppen randomisierten Kollektiv von 746 Patienten mit akutem Koronarsyndrom ohne ST-Streckenhebungen im Ruhe-EKG Sicherheit und Wirksamkeit der durch Enoxaparin (Clexane®, Lovenox®) einerseits und unfraktioniertem Heparin andererseits ergänzten Behandlung mit Aspirin und Eptifibatide (Integrilin®) untersucht.

Innerhalb der ersten 48 und der ersten 96 Stunden nach Behandlungsbeginn traten in der mit Enoxaparin behandelten Gruppe weniger häufig schwerwiegende Blutungen als Komplikation auf, als in der mit unfraktioniertem Heparin behandelten Gruppe. Diesbezüglich ist die Behandlung mit Enoxaparin derjenigen mit unfraktioniertem Heparin überlegen. Allerdings kam es in der Enoxaparingruppe wesentlich häufiger zu kleineren, den Krankheitsverlauf aber nicht beeinträchtigenden Blutungen.

In bezug auf die Wirksamkeit der Behandlungsverfahren betonen die Autoren, dass die Behandlung mit Enoxaparin derjenigen mit unfraktioniertem Heparin gemessen am kombinierten Endpunkt Tod oder Myokardinfarkt überlegen sei. Betrachtet man indes die einzelnen Endpunkte Tod und Myokardinfarkt isoliert, so resultiert, ebenso wie in der etwas kleineren ACUTE II-Studie, kein statistisch fassbarer Unterschied. Ob dies lediglich an der Stichprobengrösse liegt, erscheint etwas zweifelhaft, da selbst bei Kombination dieser beiden Studien mit Vergrösserung des Patientenkollektivs auf 1’271 Patienten aufgrund des publizierten Datenmaterials kein eindeutiger, signifikanter Unterschied zwischen Enoxaparin- und unfraktionierter Heparinbehandlung bezüglich der Endpunkte Tod und Myokardinfarkt zu errechnen sein dürfte.

Vorsichtigerweise werden die in der INTERACT-Studie publizierten Daten deshalb dahingehend interpretiert, dass die Behandlung von Hochrisikopatienten mit akutem Koronarsyndrom ohne ST-Streckenhebungen im Ruhe-EKG mit Enoxaparin zusätzlich zu Integrilin und Aspirin hinsichtlich schwerwiegender Blutungskomplikationen derjenigen mit unfraktioniertem Heparin überlegen ist, hinsichtlich Wirksamkeit gemessen an Todesfall- und Myokardinfarkthäufigkeit aber zu gleichwertigen Resultaten führt.

Studienbesprechung und Kommentar von Professor Dr. med. Heinz O. Hirzel, HerzZentrum Hirslanden, Zürich.