Bevacizumab bei metastasiertem Kolorektalkarzinom

Fragestellung 

Untersuchung von Sicherheit und Wirksamkeit zweier verschiedener Dosen des gegen den vascular endothelial growth factor gerichteten monoklonalen Antikörpers Bevacizumab (Avastin®) in Kombination mit 5-Fluorouracil/Leukovorin bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom.

Hintergrund

Der vascular endothelial growth factor (VEGF) ist ein wichtiger angiogenetischer Faktor, der sowohl die normale als auch die pathologische Angiogenese reguliert. Eine verstärkte Expression von VEGF bei kolorektalen Karzinomen korreliert mit der Invasivität, der Gefässdichte, dem Auftreten von Metastasen, dem Rezidiv und der Prognose. In Xenograft-Modellen von menschlichem Kolonkarzinom ergibt die Kombination eines Anti-VEGF-Antikörpers mit einer Chemotherapie einen verstärkten Effekt im Vergleich zur Behandlung mit den einzelnen Komponenten.

Methoden

Studiendesign

Randomisierte, dreiarmige Phase-II-Studie.

Setting

Multizenterstudie (36 Institutionen). Patientenrekrutierung von Juni bis November 1998.

Einschlusskriterien 

• Histologisch bestätigtes kolorektales Karzinom
• Nachweis von zweidimensional messbaren Tumormanifestationen mit Metastasen > 1 cm2
• Performance-Status: 0 oder 1 nach ECOG
• Lebenserwartung: > 3 Monate
• Alter: 18 Jahre oder älter

Ausschlusskriterien

• Vorherige Chemotherapie (ausser adjuvanter Chemotherapie, die jedoch länger als 12 Monate zurückliegen musste)
• Radiotherapie oder grössere Operation innerhalb von 28 Tagen
• Schlecht heilende Wunden, Ulzerationen, Knochenfrakturen, klinisch signifikante kardiovaskuläre oder peripher arterielle Erkrankung
• Orale oder parenterale Antikoagulation oder Aspirin

Intervention

Alle Patienten erhielten eine 5-FU/Leukovorin -Chemotherapie nach dem Roswell Park Schema: Leukovorin 500 mg/m2 als zweistündige Infusion 1 x pro Woche für 6 Wochen, 5-FU 500 mg/m2 als intravenöse Bolusinjektion 1 Stunde nach Beginn der Leukovorininfusion. Wiederholung des Chemotherapiezyklus nach 8 Wochen. Dauer der Behandlung: bis zur Krankheitsprogression oder für die Dauer von 6 Zyklen (ca. 48 Wochen).

Die Patienten wurden randomisiert entweder für alleinige Chemotherapie oder für zusätzliche Behandlung mit Bevacizumab 5 mg/kg Körpergewicht oder Bevacizumab 10 mg/kg Körpergewicht als eine kontinuierliche 90-Minuten-Infusion alle 2 Wochen bis zur Krankheitsprogression, jedoch für maximal 48 Wochen.

Patienten im Kontrollarm (Chemotherapie alleine) konnten zum Zeitpunkt der Krankheitsprogression Bevacizumab in einer Dosis von 10 mg/kg alle zwei Wochen erhalten.

Patienten, die für eine Behandlung mit Bevacizumab randomisiert wurden und eine Remission ihrer Erkrankung oder eine stabile Krankheitssituation am Ende der Behandlungsperiode erreichten, konnten erneut mit Bevacizumab behandelt werden, wenn ihre Erkrankung innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Bevacizumabdosis innerhalb der Studie progredient war.

Primäre Endpunkte

Zeit bis zur Progression und beste, bestätigte tumor response.

Sekundäre Endpunkte

Überleben und Dauer der response.

Beobachtungsdauer

Die Beobachtungsdauer wird nicht angegeben.

Resultate

Basisdaten

Insgesamt 104 Patienten wurden randomisiert, 36 in den Kontrollarm, je 35 und 33 in den 5-mg/kg- und 10-mg/kg-Bevacizumabarm. Aufgrund der kleinen Patientenzahlen finden sich Unausgewogenheiten bei einer Reihe von Patientencharakteristika. Die mediane Zahl der verabreichten Dosen und die kumulative Dosis der Chemotherapie waren am höchsten in der Patientengruppe, die mit 5 mg/kg Bevacizumab behandelt wurde.

Patienten

57% der Patienten waren Männer, 59% hatten einen sehr guten Allgemeinzustand (ECOG 0), 19% hatten eine adjuvante Chemotherapie erhalten, 78% hatten Lebermetastasen und 33% Lungenmetastasen.

Gruppenvergleich der Endpunkte

Die Zeit bis zur Progression betrug in der Kontrollgruppe median 5.2 Monate, in der 5-mg/kg-Gruppe 9.0 Monate und in der 10-mg/kg-Gruppe 7.2 Monate. Der Unterschied zwischen der 5-mg/kg- und der Kontrollgruppe war statistisch signifikant mit einem p-Wert von 0.005, während der Vorteil für die Bevacizumabgruppe mit einem p-Wert von 0.217 nicht statistisch signifikant vorteilhaft war. Mit Hilfe eines multivariaten COX-Modells wurden die Unausgewogenheiten bezüglich der Patientencharakteristika korrigiert. Daraus ergab sich eine 61%-ige Reduktion des Progressionsrisikos in der 5-mg/kg-Gruppe (p = 0.002) im Vergleich zur Kontrollgruppe.

Die Ansprechrate (komplette Remissionen und partielle Remissionen) betrugen 17% in der Kontrollgruppe, 40% in der 5-mg/kg-Gruppe und 24% in der 10-mg/kg-Gruppe mit einem statistisch signifikanten Vorteil für die 5-mg/kg-Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe (p = 0.029).

Das mediane Überleben betrug 13.8 Monate in der Kontrollgruppe, 21.5 Monate in der 5-mg/kg-Gruppe und 16.1 Monate in der 10-mg/kg-Gruppe.

Nebenwirkungen

Im Kontrollarm traten die bekannten 5-FU/Leukovorin Nebenwirkungen (Diarrhoe, Leukopenie und Stomatitis) auf. Bevacizumab führte zusätzlich zu Fieber, Kopfschmerzen, Hautausschlag, Nasenbluten und Schüttelfrost. In den meisten Fällen waren diese Nebenwirkungen von geringer oder mässig starker Ausprägung. Zusätzlich fanden sich, wie bereits bei anderen Bevacizumabstudien, Blutungen, Hypertonie und Thrombosen. Vorübergehendes Nasenbluten trat bei etwa der Hälfte der mit Bevacizumab behandelten Patienten auf im Vergleich zu 11% der Kontrollpatienten. Im 5-mg/kg-Bevacizumab-Behandlungsarm erlitten 5 von 35 Patienten eine Grad-3- oder Grad-4-Thrombose, im 10-mg/kg-Behandlungsarm waren dies 2 von 32 behandelten Patienten und im Kontrollarm 1 von 35 behandelten Patienten. Eine Hypertoniegrad 3 oder 4 wurde festgestellt bei 8 von 32 Patienten im 10 mg/kg-Behandlungsarm und bei 3 von 35 Patienten im 5-mg/kg-Behandlungsarm. Insgesamt 16 Patienten mussten antihypertensiv behandelt werden.
1 Patient verstarb an einer Lungenembolie.

Diskussion durch die Autoren

Die Autoren schlussfolgern, dass in der vorliegenden Studie Bevacizumab die Ansprechrate von 5-FU/Leukovorin erhöht und die Zeit bis zur Progression sowie das Überleben im Vergleich zu 5-FU/Leukovorin alleine bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom verlängert. Sie schränken diese Aussagen ein, da die Patientenzahl dieser Studie sehr klein ist und da sich deutliche Unausgewogenheiten bezüglich bekannter Risikofaktoren in den 3 Behandlungsarmen ergeben. Sie diskutieren, dass das schlechte Abschneiden der Patientengruppe, die 10 mg/kg Bevacizumab erhalten hat, ein Zufall, Ausdruck der erwähnten Unausgewogenheiten oder ein Hinweis dafür sein könnte, dass eine niedrigere Dosis wirksamer ist. Sie verweisen schliesslich auf laufende Phase-III Studien.

Zusammenfassender Kommentar

Die vorliegende randomisierte Phase-II Studie zeigt zwar einen Vorteil der zusätzlichen Gabe von Bevacizumab zu einer konventionellen Chemotherapie, aufgrund ihrer beschränkten Patientenzahl ist jedoch keine einigermassen zuverlässige Aussage möglich. Insbesondere ist die Verabreichung von Bevacizumab mit zusätzlichen, zum Teil gefährlichen Nebenwirkungen verbunden.

Auf dem Jahrestreffen der American Society of Clinical Oncology Anfang Juni 2003 wurden erstmals Ergebnisse einer grossen randomisierten Phase-III-Studie vorgestellt, in der eine Kombination von 5-FU/Leukovorin und Irinotecan zur Behandlung des fortgeschrittenen metastasierten kolorektalen Karzinoms verwendet wurde (Hurwitz H. et al., Proc. ASCO 2003). Die Randomisierung erfolgte zwischen Placebo und 5 mg/kg Bevacizumab alle 2 Wochen. In dieser Studie mit über 800 Patienten fand sich ein hoch signifikanter Überlebensvorteil (15.6 Monate vs. 20.3 Monate) und ein Vorteil für das progressionsfreie Überleben (6.2 Monate vs. 10.6 Monate) bei leicht erhöhtem Risiko einer Grad-3/4-Blutungskomplikation (2.5 vs. 3.1%) und einem thromboembolischen Ereignis (16.1 vs. 19.3%).

Diese Ergebnisse belegen die Wirksamkeit von Bevacizumab in Kombination mit einer Irinotecan-haltigen Chemotherapie. Damit ist die Palette der Behandlungsmöglichkeiten des metastasierten kolorektalen Karzinoms erneut erweitert worden. Weitere Untersuchungen müssen zeigen, ob diese Aussage auch für die anderen Chemotherapiekombinationen (z.B. Oxaliplatin) gilt und ob es gelingt, beim postoperativen Einsatz dieses Antikörpers in Kombination mit einer Chemotherapie die Rezidivrate weiter zu senken.

Besprechung von Prof. Dr. med. R. Herrmann, Universitätsspital Basel.