Austausch zwischen Imipramin und Sertralin bei Therapieresistenz

Fragestellung 

Sprechen «non-responder» von Sertralin auf Imipramin an und umgekehrt?

Hintergrund

Mindestens 40% der wegen Depression behandelten Patienten sprechen nicht auf den ersten medikamentösen Behandlungsversuch an. Es stehen zahlreiche Behandlungsoptionen zur Verfügung, einschliesslich der Umstellung auf andere Präparate der gleichen oder anderer Stoffklasse sowie verschiedene Strategien der Dosiserhöhung. Dem Kliniker stellt sich die Frage nach der Wahl der Strategie. Zur Zeit sind selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI) und trizyklische Antidepressiva die am häufigsten eingesetzten Antidepressiva. Bei Auftreten von Therapieresistenz, ist es wichtig, die Wirkung jeder Medikamentenklasse sequentiell zu dokumentieren, um weitere Aufschlüsse für die Lösung dieser Problematik zu erhalten. In Anbetracht der Bedeutung des Problems ist es erstaunlich, wie wenig Untersuchungen zur therapeutischen Umstellung bisher durchgeführt worden sind.

Methoden

Die vorliegende Studie ist Teil eines Forschungsprogramms zur Untersuchung von chronisch depressiven Störungen.

Studiendesign 

Doppelt verblindete, randomisierte Crossover-Studie. Es wurde im Verhältnis 2:1 randomisiert.
Das 2:1-Verhältnis wurde gewählt, weil nur die «responder» auf Sertralin die Möglichkeit hatten, anschliessend an einer placebokontrollierten Erhaltungsphasestudie teilzunehmen. Die Randomisierungsmethode ist nicht beschrieben. Die Studie wurde von Pfizer Inc. unterstützt.

Setting

Ambulante Patienten aus 12 US-amerikanischen Zentren.

Einschlusskriterien

• Ambulante Patienten (21-65 Jahre)
• Major Depression (MDD) (aktuelle depressive Episode Ž 2 Jahre Dauer) oder aktuelle depressive Episode bei vorbestehender dysthymer
  Störung (double depression) gemäss DMS-III-R-Kriterien

Ausschlusskriterien

• Psychoorganisches Syndrom
• Bipolare Störung / Zyklothymie
• Schizophrenie oder andere psychotische Störungen
• Zwangsstörungen
• Schizotype, antisoziale oder schwere Persönlichkeitsstörungen
• Panikstörungen, generalisierte Angst
• Posttraumatische Belastungsstörung
• Alkohol- und Drogenabusus in den letzten 6 Monaten
• Bulimia und Anorexia nervosa im letzten Jahr
• Akute Suizidgefahr
• Kontraindikation für Antidepressiva
• Schwere Allgemeinerkrankung

Patienten, die schon früher nicht auf Sertralin oder Imipramin ansprachen, konnten nicht eingeschlossen werden.

Patienten mit anxiolytischer oder antidepressiver Therapie, Elektroschock-Therapie oder Depot-Neuroleptika konnten nur an der Studie teilnehmen, wenn diese Therapien je nach Art mehrere Wochen oder Monate zurücklagen. Psychotherapie war zulässig, falls sie bei Beginn der Studie bereits mindestens 3 Monate dauerte.

Intervention

• Lead-in-Phase mit Placebo während 1 Woche
• Erste Behandlungsphase (12 Wochen):
  Am Ende der Lead-in-Phase wurden die Studienteilnehmer im Verhältnis 2:1 in eine Behandlungsgruppe mit Sertralin (n = 426) und eine andere mit Imipramin (n = 209) randomisiert. Imipramin wurde mit 50 mg/d begonnen und wöchentlich je nach Verträglichkeit um 50 mg/d gesteigert bis zu einer Maximaldosis von 300 mg/d. Sertralin wurde mit 50 mg/d initiiert ohne Änderung bis zur dritten Woche. Anschliessend waren bei guter Toleranz Steigerungen um 50 mg/d bis maximal 200 mg/d erlaubt. Patienten, die nicht mindestens 50 mg/d eines der beiden Medikamente tolerierten, wurden aus der Studie genommen. Am Ende der Initialphase wurden Durchschnittsdosierungen von 141 ± 59 mg/d Sertralin und 200 ± 82 mg/d Imipramin erreicht.
• Zwischenphase:
   Bei den «non-responder» wurde die Medikation über 1-2 Wochen ausgeschlichen. Während einer Woche erhielten sie keine Medikamente (Auswaschphase).
• Zweite Behandlungsphase:
   «non-responder» erhielten die andere Medikation (Crossover) während weiteren 12 Wochen.

Endpunkte

Messung der Depressivität mit folgenden Instrumenten:

• 24-Item Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D)
• Clinical Global Impressions-Severity and Improvement Scale (CGI-S, CGI-I)
• Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale
• Cornell Dythymia Scale
• Beck Depression Inventory (self-report 21 Items)

Alle klinischen Beurteilungen wurden durch verblindete, unabhängige Untersucher durchgeführt.

Die HAM-D- und CGI-S/CGI-I-Skalen wurden bei jeder Visite durchgeführt (wöchentliche Kontrollen in den ersten 6 Wochen und anschliessend zwei-wöchentlich).

Eine befriedigende Antwort (responder) war gegeben, wenn der Endscore von CGI-I 1 oder 2, HAM-D < 15 und CGI-S < 3 betrug. Volle Remission wurde definiert als HAM-D-Score < 7 und CGI-I < 2.

Beobachtungsdauer 

 26-27 Wochen.

Resultate

Basisdaten

Es bestanden bezüglich soziodemographischen und klinischen Charakteristika keine signifikanten Unterschiede zwischen den Patienten, die an der zweiten Behandlungsphase (Switch-Gruppe) teilnahmen und denjenigen, die nicht teilnahmen.

Innerhalb der Switch-Gruppe gab es zwischen den beiden Behandlungsgruppen keine signifikanten Unterschiede in den relevanten Charakteristika. Immerhin fällt auf, dass in der Gruppe, die von Imipramin auf Sertralin wechselte, Frauen tendenziell überrepräsentiert waren (78% vs. 62%, p = 0.06).

Patienten

Siehe Tabelle 1, Tabelle 2 und Tabelle 3 

Gruppenvergleich der Endpunkte

Siehe Tabelle 4

Ein Vergleich der beiden Behandlungsgruppen zeigte bezüglich Endpunkt keine signifikanten Unterschiede.

Verlaufsanalyse

Die Analyse der wiederholten Messungen im zeitlichen Verlauf ergab eine signifikante Besserung in beiden Behandlungsgruppen. Diejenigen Patienten, welche die Studie abschlossen, zeigten signifikant ausgeprägtere Verbesserung als die Patienten, welche die Teilnahme abbrachen.

Nebenwirkungen

Patienten, die von Sertralin auf Imipramin umgestellt wurden, zeigten insgesamt eine Zunahme der Nebenwirkungen, während die Umstellung von Imipramin auf Sertralin mit einer signifikanten Abnahme der Nebenwirkungen einher ging, ohne dass neue Nebenwirkungen hinzutraten.

Diskussion durch die Autoren

Laut Autoren liefert diese Studie weitere Argumente dafür, dass chronische Depressionen durchaus auf eine antidepressive Monotherapie ansprechen können, auch wenn ein initialer 12-Wochen-Therapieversuch nicht den gewünschten Erfolg brachte. Über 50% der Patienten, die eine Behandlung mit einem zweiten Antidepressivum begannen, zeigten eine Wirkung. Diese ist besonders bemerkenswert, weil die Patienten eine mittlere Dauer von über 6 Jahren mit chronischer Depression hinter sich hatten. Die beobachteten Ansprechraten sind mit früher publizierten Studien vergleichbar. Sertralin war besser verträglich als Imipramin, was sich in einer signifikant niedrigeren Abbruchrate in der Sertralin-Gruppe äusserte. Im Hinblick auf die Verträglichkeitsprobleme, die bei der Gruppe beobachtet wurden, die von Sertralin zu Imipramin wechselten, mag es nützlicher sein, innerhalb der Gruppe der SSRI zu wechseln oder ein Medikament aus einer neueren Stoffklasse zu wählen (z.B. Nefazodon oder Venlafaxin).

Von den Patienten, die nach der Umstellung des Antidepressivums auf die Therapie ansprachen, erreichte nur ein relativ niedriger Anteil eine volle Remission (32% für Sertralin und 23% für Imipramin); rund die Hälfte hatte nach 12-Wochen-Therapie noch bedeutende Residualsymptome. Aufgrund von Daten aus der Literatur ist jedoch zu erwarten, dass diese Patienten von einer Fortsetzung der Therapie profitieren. Ebenso macht eine Kombination mit Psychotherapie eine Remission wahrscheinlicher.

Die Autoren diskutieren verschiedene Beschränkungen der Studie: Es fehle eine Placebogruppe und der Wechsel des Antidepressivums allein bei den «non-responder» sei nicht repräsentativ für ein Crossover-Design. Zudem würden die vielen Ausschlusskriterien die Generalisierbarkeit der Ergebnisse schwächen.

Zusammenfassender Kommentar

Chronische Depressionen sind ein weitverbreitetes Problem, das schwierig anzugehen ist. Neben der Dosiserhöhung und der Kombination verschiedener Antidepressiva ist der Wechsel des Antidepressivums eine weitere Strategie, um der Therapieresistenz beizukommen. Im Gegensatz zu den beiden ersten Varianten, die das Risiko von stärkeren Nebenwirkungen und Medikamenteninteraktionen mit sich bringen, erscheint die Umstellung auf ein anderes Antidepressivum als eine besser verträgliche Behandlungsoption. Die Ergebnisse der Studien weisen darauf hin, dass dieser Weg durchaus erfolgversprechend ist. Wegen der hohen Nebenwirkungsrate der trizyklischen Antidepressiva wird einem Wechsel innerhalb der SSRI oder auf andere neuere Stoffklassen der Vorrang gegeben.

Bemerkungen zum Studiendesign und Beschreibung

Wie die Autoren richtig bemerken, ist die Aussagekraft der vorliegenden Studie aus verschiedenen Gründen eingeschränkt. Zu ergänzen wäre hier die relativ hohe Drop-out-Quote, welche die Aussagekraft zusätzlich schwächt. Hingegen ist das Fehlen einer Placebokontrolle kein Argument. In Anbetracht heutiger therapeutischer Standards in der Depressionsbehandlung müsste der Einsatz einer Placebokontrolle gar als unethisch gelten.

Besprechung von Dr. med. Michèle Schoep-Chevalley, Münsingen