Angiotensin-Rezeptor-Blocker und Herzinsuffizienz

Fragestellung 

Wie wirksam sind Angiotensin-Rezeptor-Blocker (ARB) in bezug auf Mortalität und Hospitalisationsrate bei Patienten mit Herzinsuffizienz?

Hintergrund

Der Nutzen von Angiotensin-Rezeptor-Blockern (ARB) als Ersatz für ACE-Hemmer (ACEI) beziehungsweise als adjuvante Therapie ist umstritten. Theoretisch sind ARB den ACEI überlegen; die bisherigen Studien zeigten allerdings qualitativ unterschiedliche Ergebnisse.

Methoden

Es wurde eine «Systematic Review» mit Meta-Analyse durchgeführt.

Literatursuche

Eine systematische Literatursuche wurde in den Datenbanken MEDLINE, EMBASE, Biological Abstracts, International Pharmaceutical Abstracts, Cochrane Controlled Trials Database, McMaster Cardiovascular Randomized Clinical Trial Registry und Science Citation Index durchgeführt.

Einschlusskriterien für Studien

Eingeschlossen wurden Studien mit Herzinsuffizienz-Patienten entsprechend NYHA Functional Class II –IV welche ARB mit Placebo oder ACEI verglichen. Es wurden nur randomisierte, verblindete Studien mit einer minimalen Behandlungsdauer von 4 Wochen berücksichtigt.

Ausschlusskriterien für Studien

Studien mit einer nicht randomisierten Co-Medikation der untersuchten Therapien wurden ausgeschlossen. Ebenfalls ausgeschlossen wurden nur als Abstract publizierte Studien sowie solche, die in nicht peer-reviewten Journals publiziert wurden.

Intervention

Alle Studien verglichen die Gabe von ARB entweder mit Placebo oder mit ACEI. In 9 Studien wurde Losartan gegeben, Candesartan und Valsartan je in 3 Studien und Irbesartan und Eprosartan in je einer Studie.

Bei 10 Studien war die Run-In Periode therapiefrei; zwei Studien sahen während des Run-In’s eine aktive Therapie vor.

Primärer Endpunkt

Primärer Endpunkt war die Mortalität (alle Ursachen eingeschlossen).

Sekundärer Endpunkt

Sekundärer Endpunkt war die Hospitalisationsrate. Hospitalisation war definiert als Einweisung in ein Spital wegen Verschlechterung der Herzinsuffizienz, wegen Behandlungskomplikationen oder wegen Synkopen bzw. Arrhythmien im Rahmen einer akuten Exazerbation der Herzinsuffizienz.

Beobachtungsdauer

Die minimale Behandlungsdauer betrug 4 Wochen. Der mittlere Follow-Up variierte zwischen 4 Wochen und 1.5 Jahren.

Resultate

Studien

Es wurden 17 Studien eingeschlossen. In 11 Studien erhielt die Kontrollgruppe Placebo, in 4 Studien ACEI. Zwei Studien hatten sowohl eine Kontrollgruppe mit Placebo als auch eine mit ACEI. In 5 der 11 Placebo-kontrollierten Studien war eine ACEI-Basismedikation für beide Gruppen vorgeschrieben oder empfohlen. Eine Studie wurde ausschliesslich mit Patienten mit ACEI Unverträglichkeit durchgeführt. Angaben zur Mortalität fanden sich in allen 17 Studien; die Hospitalisation wurde nur in 6 Studien untersucht.

Patienten

Die Resultate basieren auf den Ergebnissen von insgesamt 12’469 Patienten. Das mittlere Alter war zwischen 56 und 73 Jahren. Der Anteil an Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA IV) war zwischen 2% und 15%.

Vergleich der Endpunkte

Mortalität

Insgesamt wurden 1’674 Todesfälle verzeichnet. Der Vergleich zwischen ARB und den gepoolten Kontrollgruppen zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied (Odds Ratio OR: 0.96; 95% CI: 0.75 – 1.23; n = 7’060 vs. n = 5’409).

Nach Stratifizierung der Vergleiche (ARB versus Placebo, ARB versus ACEI und ARB-ACEI versus ACEI) zeigte nur der Vergleich ARB versus Placebo ein deutliches – allerdings nicht signifikantes – Resultat. (OR: 0.68; 95% CI: 0.38 – 1.22; n = 1’628 vs. n = 631). Der Vergleich ARB versus ACEI zeigte keine Überlegenheit der ARB (OR: 1.09; 95% CI: 0.92 – 1.29; n = 2’518 vs. n = 2’164). Auch der Vergleich der Kombinationstherapie ARB-ACEI versus ACEI allein zeigte praktisch identische Resultate für beide Gruppen (OR: 1.04; 95% CI: 0.91 – 1.20; n = 2’989 vs. n = 2’723).

Hospitalisation
Insgesamt wurde über 1’515 Hospitalisationen berichtet. Der Vergleich zwischen ARB und den gepoolten Kontrollgruppen zeigte auch hier keinen statistisch signifikanten Unterschied (OR: 0.86; 95% CI: 0.69 – 1.06; n = 5’336 vs. n = 4’695). Nur eine Studie verglich ARB versus Placebo. Sie zeigte ein nicht signifikantes Resultat zugunsten der ARB (OR: 0.67; 95% CI: 0.29 – 1.51; n = 179 vs. n = 91). Der Vergleich ARB versus ACEI zeigte keinen signifikanten Unterschied (OR: 0.95; 95% CI: 0.80 – 1.13; n = 2’257 vs. n = 2’053). Jedoch zeigte der Vergleich der Kombinationstherapie ARB–ACEI versus ACEI allein ein signifikant besseres Resultat für die Kombinationstherapie (OR: 0.74; 95% CI: 0.64 – 0.86; n = 2’900 vs. n = 2’660).

In beiden gepoolten Analysen war der Test auf Heterogenität grenzwertig signifikant; nach Stratifizierung nahm die Heterogenität ab. Mit einer Sensitivitätsanalyse wurde die Robustheit der Analyse im wesentlichen bestätigt.

Diskussion durch die Autoren

Im Vergleich mit ACEI kann die Meta-Analyse den Nutzen einer ARB-Therapie für symptomatische Herzinsuffizienz-Patienten hinsichtlich Mortalität nicht bestätigen. Die Studie steht damit im Widerspruch zu Sharma D et al. (Meta-analysis of observed mortality data from all-controlled, double-blind, multiple-dose studies of losartan in heart failure. Am J Cardiol. 2000 Jan 15;85(2):187-92). Als einer der Gründe dafür bezeichnen die Autoren den Einschluss der ELITE II Studie (Pitt B et al. Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised trial-the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II, Lancet 2000 May 6;355(9215):1582-7) in ihre Meta-Analyse.

Nach Ansicht der Autoren unterstützt die Meta-Analyse die Hypothese, dass ARB und ACEI bei Bedarf austauschbar sind.

Zusammenfassender Kommentar

Die Autoren sind der Ansicht, dass heutige Evidence-based Practise Guidelines nach wie vor ACEI als primäre Therapie bei Herzinsuffizienz bezeichnen sollen. Bei ACEI-Unverträglichkeit sehen sie ARB jedoch als vernünftigen Ersatz. Aus der Sicht des Reviewers ist diese Schlussfolgerung adäquat.

Bemerkungen zum Studien-Design und Beschreibung

Die beschriebene «Systematic Review» zeichnet sich sowohl durch ein methodisch im wesentlichen korrektes Vorgehen als auch durch eine umfassende Berichterstattung aus. Der Vergleich von ARB mit den gepoolten Kontrollgruppen (Placebo und ACEI) hätte nur bei deutlicher Überlegenheit der ARB ein eindeutiges Resultat zeigen können; bei bestätigtem therapeutischem Effekt der ACEI erstaunt das Ergebnis deshalb nicht.

An der systematischen Literatursuche kann bemängelt werden, dass Publikationen in nicht peer-reviewten Journals a priori ausgeschlossen wurden. Praktisch dürfte das Argument aber wohl kaum ins Gewicht fallen.

Besprechung von Dr. med. Juerg P. Bleuer, healthevidence GmbH, Bern