Amoxicillin bei Kleinkindern mit milder Pneumonie

Fragestellung 

Ist eine 3-tägige perorale Amoxicillinbehandlung bei Kindern unter 5 Jahren mit nicht schweren Pneumonien gleich wirksam wie eine 5-tägige Behandlung?

Hintergrund

Die häufigsten Erreger ambulant erworbener Pneumonien sind S. pneumoniae und H. influenzae. Amoxicillin ist gegen beide Erreger gut wirksam. Eine kürzere Therapiedauer kann sich positiv auf die Resistenzproblematik auswirken.

Methoden

Studiendesign

Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Studie.

Setting

Kinder, die mit dem klinischen Bild einer nicht schweren Pneumonie in einem Ambulatorium von
7 referral hospitals in Indien vorstellig wurden.

Einschlusskriterien

Alter zwischen 2-59 Monate plus Klinik mit Husten, Tachypnoe oder Dyspnoe und Atemfrequenz 
> 50/min (Alter 2-11 Monate) bzw. > 40/min (Alter 12-59 Monate).

Ausschlusskriterien

Klinisch schwere Pneumonie/Erkrankung, zusätzliche mit Antibiotika behandelte Erkrankung, kongenitale Herzkrankheit, Systemerkrankung, Status nach wiederholtem Asthma, Hospitalisation in den vergangenen 2 Wochen, Antibiotikum-Einnahme in den vergangenen 2 Tagen, Masern in den vergangenen 4 Wochen, Penicillinallergie.

Intervention

Nach Blockrandomisierung erhielt die erste Gruppe 3 Tage Amoxicillin 3 x 125 mg/Tag p.o. plus 2 Tage Placebo, die zweite Gruppe 5 Tage Amoxicillin 3 x 125 mg/Tag p.o.

Es gab 3 Verlaufskontrollen am Tag 3, 5 und zwischen Tag 12 und 14 nach Studieneinschluss. Bei den Kindern, die dort nicht erschienen, wurde innerhalb von 24 Std. ein Hausbesuch durchgeführt. Anlässlich der Verlaufskontrollen wurde folgendes untersucht:

• Suche nach klinischen Hinweisen für Therapieversagen bzw. Rückfall
   - Therapieversagen: interkostale Einziehungen, Krämpfe, Somnolenz oder Trinkunfähigkeit im Verlauf oder Atemfrequenz am Tag 3 oder später > Altersnorm oder Sauerstoffsättigung am Tag 3 < 90% oder dropout
   - Rückfall: Wiederauftreten von klinischen Zeichen einer Pneumonie nach Tag 5
• Beurteilung der Medikamententreue mittels Tablettenauszählung
   Non-Compliance: Einnahme < 7 Dosen bis zum Tag 3 und < 5 Dosen zwischen Tag 3 und 5
• Nasopharyngealer Abstrich auf RS-Virus, S. pneumoniae und H. influenzae bei Einschluss und bei letzteren zwei auch am Tag 14 (inkl. Antibiogramm)
• Berechnung der Kosten im Falle eines Therapieversagens bzw. Rückfalles

Primäre Endpunkte

Korrektes Therapieansprechen bzw. Therapieversagen.

Sekundäre Endpunkte

Rückfallhäufigkeit innerhalb 6-14 Tagen nach Therapie, Anteil resistenter Stämme S. pneumoniae und H. influenzae bei Einschluss und Tag 14, Behandlungskosten bei Therapieversagen und Rückfall, Häufigkeit RS-Viruspositivität bei Einschluss.

Resultate

Basisdaten und Patienten

Von August 2000 bis Dezember 2002 wurden total 2188 Kinder in die Studie eingeschlossen. 1095 wurden in den 3-tägigen Therapiearm, 1093 in den 5-tägigen Therapiearm randomisiert. Die drop out Rate lag bei 5.4% bis zum Tag 5, bei 6.8% bis zum Tag 14.

Gruppenvergleich der Endpunkte

Die Baseline-Charakteristika waren zwischen den beiden Therapiearmen vergleichbar. Am Tag 5 war die Anzahl der geheilten Kinder im 3-tägigen Therapiearm (980; 89.5%) mit derjenigen im 5-tägigen Therapiearm (983; 89.9%) vergleichbar (p = 0.4), ebenso die Rückfallrate nach Tag 5 (58 (5.3%) vs. 48 (4.4%); p = 1.0). Bezüglich Medikamententreue bestand kein signifikanter Unterschied. RS-Viruspositivität, eine fehlende Medikamententreue am Tag 5 und das Vorliegen einer Tachypnoe, v.a. dann, wenn die Atemfrequenz > 10/min über der Norm lag, waren signifikant häufiger mit einem Therapieversagen assoziiert.

Während sich das Resistenzprofil bei H. influenzae in beiden Therapiearmen während der 14-tägigen Beobachtungsdauer nicht wesentlich änderte, kam es bei S. pneumoniae zu einer signifikanten Zunahme der Cotrimoxazol-resistenten Stämme im 5-tägigen Therapiearm (von 66.1% bei Einschluss auf 78.2% am Tag 14, p = 0.02).

Die medizinischen Kosten, welche durch Therapieversagen oder Rückfälle verursacht wurden, waren in beiden Therapiearmen gleich. Bei Behandlung von 1’000 indischen Kindern mit einer 3-tägigen statt einer 5-tägigen Amoxicillintherapie können 150$ eingespart werden.

Die Nebenwirkungen waren in beiden Therapiearmen vergleichbar. Es gab während der ganzen Studiendauer keine Todesfälle bzw. andere schwere medizinische Zwischenfälle infolge Amoxicillin. Es gab gesamthaft 41 Hospitalisationen. Die Hospitalisationsrate war ebenfalls in beiden Gruppen vergleichbar.

Diskussion durch die Autoren

Die Autoren schliessen aus ihrer Studie, dass eine 3-tägige Amoxicillinbehandlung bei kleinen Kindern (unter 5 Jahren) mit nicht schweren Pneumonien gleich wirksam ist wie eine 5-tägige, wobei in der Studie eine hohe Heilungsrate nachgewiesen werden konnte. Mit einer 5-tägigen Amoxicillintherapie kann pro 250 Kinder eine Pneumonie zusätzlich geheilt werden. Die Studie bestätigt auch die Resultate einer kürzlich im Lancet publizierten Studie, welche die gleiche Hypothese bei Kindern in Pakistan untersucht hat. Als Vorteile der Studie werden das Studiendesign, die grosse Teilnehmerzahl, die lange Rekrutierungszeit, in der alle 4 Jahreszeiten eingeschlossen waren, die geringe Drop-Out-Rate und die hohe Medikamententreue erwähnt. Als Nachteile erwähnen die Autoren, dass Asthmakinder ausgeschlossen wurden, die Erregerursache nicht abgeklärt wurde und die Studie spitalbasiert war.

Zusammenfassender Kommentar

Die kritische Hinterfragung der Dauer von Antibiotikumtherapien bei Infektionen ist wichtig. Eine Optimierung der Therapiedauer kann sich positiv auf die Resistenzproblematik auswirken. Daneben haben kürzere Therapien auch einen positiven Einfluss auf die Compliance und die Kosten. Ob die Resultate dieser ausschliesslich in Indien durchgeführten Studie einfach so auf die Schweiz übertragbar sind, bleibt aufgrund möglicher unterschiedlicher epidemiologischer Hintergründe offen. Die Studie sollte aber anregen, unsere Therapieempfehlungen bei kleinen Kindern mit nicht schweren Pneumonien zu überdenken, zumal bei uns in solchen Fällen häufig Antibiotika mit breiterem Spektrum (wie z.B. Amoxicillin/Clavulansäure) über eine längere Zeit (7-10 Tage) eingesetzt werden. Das Potential bezüglich Kosteneinschränkung, Verbesserung der Compliance und positiver Auswirkung auf  die Resistenzentwicklung wäre in unseren Breitengraden noch grösser. Es ist zu hoffen, dass eine ähnliche Studie bald auch in Europa durchgeführt wird.

Besprechung von Dr. med. K. Zingg, FB Infektiologie/Spitalhygiene, Kantonsspital St. Gallen.