Prävention, Screening und Therapie des hepatozellulären Karzinoms

Die Leber ist häufig von Tumoren befallen. Dabei sind die Metastasen von Karzinomen aus anderen Geweben und Organen wie z.B. dem kolorektalen Karzinom, dem Mammakarzinom oder dem Bronchuskarzinom bei weitem die häufigsten bösartigen Tumoren. Diese metastasierten Tumorleiden werden zusammenfassend als sekundäre Lebertumore bezeichnet. Der vorliegende Artikel befasst sich ausschliesslich mit dem häufigsten bösartigen primären Lebertumor, dem hepatozellulären Karzinom (HCC) oder Leberzellkrebs. Er entsteht aus entarteten Hepatozyten. In den letzten Jahrzehnten hat die Häufigkeit des HCC zugenommen, und in den USA und Europa werden jährlich etwa 2 neue Fälle pro 100’000 Einwohner entdeckt. In der Schweiz sind dies schätzungsweise etwa 100-150 Neuerkrankungen pro Jahr. Immer noch sterben die meisten Patienten mit einem HCC an diesem Leiden. Die Behandlungsmöglichkeiten bei fortgeschrittenem HCC sind beschränkt, weshalb die Prävention und für bestimmte Patienten mit hohem Leberkrebsrisiko auch die regelmässige Vorsorgeuntersuchung wichtig sind.

Prävention

Die Prävention des HCC ist weitgehend gleichzusetzen mit der Prävention der Leberzirrhose. Die Leberzirrhose ist das gemeinsame Endstadium vieler Leberkrankheiten. Sie ist histologisch charakterisiert durch eine Störung der Feinstruktur mit starker Bindegewebsvermehrung und Knotenbildung. Bei fortgeschrittener Zirrhose wird die Leberfunktion beeinträchtigt mit Auswirkungen auf den Stoffwechsel des ganzen Körpers.

Symptome einer Leberfunktionsstörung sind die Gelbsucht (Ikterus), Müdigkeit, Schlafstörungen und Konzentrationsschwäche (hepatische Enzephalopathie), Blutungsneigung (verminderte Synthese von Gerinnungsfaktoren) und die Entstehung von Ödemen und Aszites (verminderte Albuminsynthese und portale Hypertension).

Der Umbau der Leberfeinstruktur behindert auch den freien Fluss des Blutes durch die Leber. Es entsteht ein Bluthochdruck im gesamten portalvenösen System. Patienten mit portaler Hypertension können Ösophagusvarizen entwickeln, aus welchen schwere, lebensbedrohliche Blutungen auftreten können. Die wohl gefürchtetste Komplikation einer Leberzirrhose ist aber die Entstehung eines HCC. Die genauen molekularen Mechanismen der Krebsentstehung in der zirrhotischen Leber sind noch nicht erforscht, aber mit wenigen Ausnahmen sind alle Patienten mit Leberzirrhose gefährdet.

Die häufigsten chronischen, progredienten Leberkrankheiten in der Schweiz sind die alkoholische Leberkrankheit, die chronische Hepatitis C, und die chronische Hepatitis B.

Alkoholische Leberkrankheit

Die Prävention der alkoholischen Leberkrankheit erfolgt ausschliesslich über eine Reduktion des Alkoholkonsums. Wirklich «sichere» Maximalmengen gibt es nicht, aber man kann mit einiger Sicherheit davon ausgehen, dass ein täglicher Konsum von weniger als 60 g reinen Alkohol für Männer und von weniger als 20 g für Frauen nicht zu einer alkoholischen Leberzirrhose führen. 10 g reiner Alkohol entsprechen etwa 1 dl Wein, 3 dl Bier, und 0.25 dl Schnaps. Es gibt grosse individuelle Unterschiede bezüglich der Anfälligkeit auf eine alkoholische Leberkrankheit. Anfällige Individuen können durchaus bei so genanntem «normalem» gesellschaftlichem Alkoholkonsum eine alkoholische Leberkrankheit bekommen, während dem auf der anderen Seite Individuen mit langjährigem, hohen Alkoholkonsum von 200 g und mehr pro Tag durchaus auch fast gänzlich gesunde Lebern aufweisen können.

Die Entdeckung einer alkoholischen Leberkrankheit in der hausärztlichen Praxis stützt sich auf die gezielte Erfragung des Alkoholkonsums und die Bestimmung der Leberwerte (Transaminasen, GGT und alkalische Phosphatase). Werden bei Patienten mit regelmässigem Alkoholkonsum erhöhte Leberwerte gefunden, kann ein Abstinenzversuch von einigen Wochen bis Monaten wertvolle Informationen liefern. Werden nämlich die Leberwerte während der Alkoholabstinenz normal, ist die Diagnose einer alkoholischen Leberkrankheit sehr wahrscheinlich, und weitere Abklärungen sind selten notwendig. Dem Patienten muss dringend empfohlen werden, auf Alkoholkonsum ganz oder weitgehend zu verzichten. Werden andererseits die Leberwerte trotz Alkoholabstinenz nicht normal, muss die Ursache der Leberwerterhöhung weiter abgeklärt werden. Meist beinhalten diese Abklärungen weitere Blutuntersuchungen und eine Ultraschalluntersuchung der Leber und des Bauches. Auch eine Leberbiopsie kann zur Abklärung der Ursache, vielmehr aber noch zur Bestimmung des Stadiums der Leberkrankheit notwendig sein. Frühstadien einer Leberzirrhose können nämlich nur durch eine Leberbiopsie diagnostiziert werden. Wie weiter unten im Kapital «Vorsorgeuntersuchungen» ausgeführt, ist die Diagnose einer Leberzirrhose auch im Frühstadium durchaus von Bedeutung für die weitere Betreuung von Patienten mit Leberkrankheiten.

Chronische Hepatitis C

Die chronische Hepatitis C ist eine Virusinfektion, welche durch Blut und Blutprodukte übertragen wird, und vorwiegend die Leber befällt. Die Prävention dieser Krankheit geschieht durch eine systematische Untersuchung aller Blutkonserven und Blutprodukte mittels hochsensitiver Methoden, und durch präventiv-medizinische Massnahmen zur Reduktion der Übertragung durch intravenösen Drogenabusus. Seit Einführung der systematischen Testung von Blut vor mehr als 14 Jahren sind keine gesicherten Ansteckungen durch solche Produkte in der Schweiz festgestellt worden. Die häufigste Übertragungsart heute ist der intravenöse Drogenabusus. Es gilt aber festzuhalten, dass bei 20-30% der Patienten mit chronischer Hepatitis C weder Drogenabusus noch eine Bluttransfusion vor 1990 als Ansteckungsweg in Frage kommen. Meist kann bei diesen Patienten trotz eingehender Befragung keine eindeutige Übertragungsart festgestellt werden. Etwa ein Drittel der Patienten mit chronischer Hepatitis C haben eine progrediente Leberentzündung die über 20-30 Jahre zu einer Zirrhose führt. Diese gefährdeten Patienten sollten wenn immer möglich einer Therapie mit pegyliertem Interferon und Ribavirin zugeführt werden, da etwa die Hälfte mit dieser Therapie definitiv geheilt werden kann. Durch eine Heilung der Hepatitis C wird einerseits die Entwicklung einer Zirrhose nachhaltig verhindert, und andererseits wird das Risiko eines Leberkrebses auf vergleichbar tiefe Werte wie bei der lebergesunden Vergleichsbevölkerung gesenkt. Eine erfolgreiche Therapie der chronischen Hepatitis C ist deshalb eine hochwirksame Prävention des Leberkrebses.

Chronische Hepatitis B

Die chronische Hepatitis B ist eine Virusinfektion, welche durch Blut und Blutprodukte und auch beim ungeschützten Geschlechtsverkehr übertragen werden kann. Die wirksamste Prävention dieser Krankheit ist die Impfung gegen Hepatitis B. Die heutigen Impfstoffe erzeugen bei über 95% der Geimpften eine lang anhaltende, schützende Immunität. In der Schweiz wird angestrebt, alle Jugendlichen im Alter von 11 bis 15 Jahren zu impfen. Risikogruppen sollten aber unabhängig vom Alter immer geimpft werden, auch z.B. Säuglinge von HbsAg-positiven Müttern oder Vätern. Liegt eine chronische Hepatitis B vor, kann wie bei der Hepatitis C eine Therapie durchaus zur klinischen Ausheilung und damit zu einem markant verringerten Risiko eines Leberkrebses führen. Die Therapie erfolgt in der Schweiz mit (pegylierten) Interferonen oder den antiviralen Substanzen Lamivudin oder Adefovir.

Screening

Das erklärte Ziel von Vorsorgeuntersuchung beim HCC ist die Entdeckung der Krankheit in ihrem Frühstadium. Wie unten weiter ausgeführt, sind solche Frühstadien nämlich häufig heilbar. Vorsorgeuntersuchungen mit den heutigen Untersuchungsmethoden sind aber nicht bei allen sinnvoll. Nur bei einer kleinen Gruppe von Individuen mit klar erhöhtem Leberkrebsrisiko zeigt sich ein vernünftiges Verhältnis zwischen Aufwand und Nutzen. Zu dieser Gruppe gehören grundsätzlich Patienten mit einer etablierten Leberzirrhose. Screeninguntersuchungen sollten aber nur bei jenen Leberzirrhosepatienten durchgeführt werden, bei denen eine Früherkennung des Leberzellkrebses auch tatsächlich zu einer Therapie führen kann, welche potentiell kurativ ist.

Die Europäische Vereinigung für das Studium der Leberkrankheiten (European Association for the Study of the Liver) empfiehlt, Hochrisikopatienten alle 6 Monate mittels Ultraschalluntersuchung der Leber und Bestimmung des Alphafoetoproteins (AFP) zu untersuchen.

Therapie

Die Behandlung des HCC hängt ganz entscheidend vom Stadium der Krankheit ab. Kleine Frühstadien können durch eine chirurgische Resektion, durch eine ablative Therapien (perkutane Ethanolinjektion, perkutane, laparoskopische oder offen chirugische Radiofrequenzthermoablation, Kryochirurgie) oder durch eine Lebertransplantation in der Mehrzahl der Patienten geheilt werden. Die chirurgische Resektion war lange Zeit die Standardbehandlung. Die histologische Untersuchung des resezierten Tumors erlaubt eine sichere Aussage bezüglich der Vollständigkeit der Therapie. Werden nämlich um den Tumor auf allen Seiten genügend nicht entartetes Lebergewebe gefunden, spricht man von einer Resektion im Gesunden, und ist sicher, dass der gesamte Tumor entfernt ist.

Die Resektion hat vor allem zwei Nachteile. Erstens ist eine Leberresektion für Patienten mit einer Leberzirrhose häufig ein schwerer Eingriff mit beträchtlichem Operationsrisiko. Zweitens entstehen häufig in der übrigen Leber in den Jahren nach der Operation erneut hepatozelluläre Karzinome. Die Lebertransplantion kennt diese beiden Probleme nicht. Das transplantierte Organ ist gesund, und in der Regel erholen sich die Patienten rasch von der Operation. Und da bei der Transplantation die zirrhotische Leber des Patienten entfernt wird, entfällt auch das hohe Risiko für weitere HCCs. Das Hauptproblem dieser Behandlung ist der dramatische Mangel an Spenderorganen in der Schweiz.

In den letzten zehn Jahren haben ablative Therapieverfahren an Bedeutung gewonnen. Es gibt verschiedene Methoden, doch allen gemeinsam ist, dass die HCC-Herde Ultraschall- oder Computertomographie-gesteuert punktiert werden, und dann mittels Hitze, Kälte oder 95% Alkohol zerstört werden. Der Vorteil dieser Methoden ist ihre geringe Belastung für die Patienten. Häufig können diese Behandlungen sogar ambulant durchgeführt werden. Der grösste Nachteil der Methoden ist, dass ein sicherer Nachweis einer kompletten Zerstörung der Tumore nicht möglich ist. Es ist deshalb bei all diesen Patienten eine sorgfältige Nachkontrolle notwendig. In Bezug auf die Wirksamkeit wurden diese Therapien bisher nicht genug miteinander verglichen, so dass keine Therapie a priori für alle Patienten empfohlen werden kann. Patienten mit einem kleinen HCC sollten an ein hepatologisches Zentrum überwiesen werden, wo zusammen mit den Chirurgen, den Onkologen und den interventionellen Radiologen die individuell angepassten Therapieempfehlungen erarbeitet werden.

Ist eine HCC über das Frühstadium hinaus, kann es in der Regel nicht mehr geheilt werden. Allerdings kann bei mittelgrossen Tumoren das Wachstum häufig über Jahre kontrolliert werden. Die Therapie der Wahl ist hier die transarterielle Chemoembolisation. Die Therapie wird von interventionellen Radiologen durchgeführt. Unter Durchleutungskontrolle wird dabei ein Katheter durch die Leistenarterie in die Aorta und dann in die Leberarterie eingeführt. Es folgt die Identifizierung der tumorversorgenden Gefässe und die Sondierung dieser Gefässe mit dem Katheter. Dann werden chemotherapeutische Medikamente über diese Arterien direkt in den Tumor gespritzt. Schliesslich wird die tumorversorgende Arterie noch embolisiert (Chemoembolisation). Bei kritischer Auswahl der Patienten und sorgfältiger Durchführung der Therapie ist die Behandlung sicher und gut verträglich. Normalerweise wird sie im Rahmen einer Kurzhospitalisation von einigen Tagen durchgeführt.

Bei Patienten mit lokal weit fortgeschrittenem HCC, mit Tumoreinbruch in grosse Lebergefässe oder mit Metastasen gibt es heute keine wirksame Therapie welche erwiesenermassen das Überleben verlängert oder gar eine Heilung erreichen kann. Anfänglich viel versprechende Therapien mit Tamoxifen oder mit Somatostatin erwiesen sich in grösseren, Placebo kontrollierten Studien als unwirksam. Chemotherapeutika sind ebenfalls unwirksam, und werden im Gegensatz zu Tamoxifen und Somatostatin häufig schlecht toleriert von diesen leberkranken Patienten.

Zusammenfassung

Die Inzidenz des hepatozellulären Karzinoms (HCC) ist in den letzten Jahrzehnten kontinuierlich gestiegen. Die meisten HCCs entstehen in zirrhotisch umgebauten Lebern. Die Prävention des HCC ist gleich bedeutend mit der Prävention der Leberzirrhose. Patienten mit einer Leberzirrhose haben ein deutlich erhöhtes Risiko, an einem HCC zu erkranken. Ein systematisches HCC-Screening mit Ultraschall und AFP sollte bei Patienten mit Leberzirrhose durchgeführt werden, bei denen eine der potentiell kurativen Therapien (Lebertransplantation, Leberresektion, lokal ablative Verfahren) angewendet werden könnte. Mittelgrosse Tumoren können mit der transarteriellen Chemoembolisation im Wachstum gebremst werden. Bei fortgeschrittenen HCCs gibt es keine erwiesenermassen wirksame Therapie.

Prof. Dr. med. Markus Heim, Leiter Hepatologie, Abteilung Gastroenterologie und Hepatologie,
Kantonsspital Basel.