Stammzellen: Reelle Hoffnung oder Illusion?

Zwar ist die Lebenserwartung in den letzten Jahrhunderten beeindruckend gestiegen und beträgt heute in den westlichen Ländern für Männer gegen 80 und für Frauen sogar über 80 Jahre. Dennoch sind die Wirkungen auch der modernen Medizin in vielen Bereichen beschränkt. Die Erkrankungen, die uns heute plagen, die chronischen Leiden wie Atherosklerose, Rheuma, Osteoporose und Alzheimer lassen sich bestenfalls behandeln jedoch nicht heilen.

Die regenerative Medizin versucht eine Erneuerung des kranken Organs Wirklichkeit werden zu lassen. Mit der Entdeckung von Stammzellen in unserem Körper hat sich die Möglichkeit einer Zelltherapie für verschiedene Erkrankungen eröffnet. In der Onkologie ist die Behandlung der Leukämie mit autologer Knochenmarks-Transplantation heute zu einer Standardmethode mit beeindruckendem Erfolg geworden. Warum also sollte es nicht möglich sein z.B. kranken Herzmuskel durch gesunden, aus eigenen Stammzellen gebildeten Herzmuskel zu ersetzen?

In der Kardiologie wurden für die Behandlung der linksventrikulären Dysfunktion nach Herzinfarkt oder aufgrund anderer Erkrankungen bisher zwei Ansätze verwendet:

1. Behandlung mit autologen Stammzellen aus dem Knochenmark oder dem zirkulierenden Blut (Abbildung 1).
2. Verwendung von im Gewebe residierenden Stammzellen, welche aus Biopsien des Muskelgewebes gewonnen und gezüchtet werden.

Abbildung 1: Aus dem Knochenmark stammende autologe Stammzelle eines Patienten.

Pluripotente Stammzellen

Vor allem die Gruppe um Philipp Menasché in Paris hat versucht durch Gewinnung von pluripotenten Zellen, welche sich im quergestreiften Muskel auch des Menschen finden, Patienten mit eingeschränkter linksventrikulärer Funktion zu behandeln. Dabei wurden durch eine Muskelbiopsie diese Zellen meist im Oberschenkel entnommen und in Speziallabors isoliert und anschliessend kultiviert. Die so gewonnenen Zellen wurden in der Folge während einer offenen Herzoperation in die Gebiete des Myokards injiziert, welche aufgrund narbiger oder anderer Veränderungen die ausgeprägteste Einschränkung der Kontraktilität zeigten. Erste Fallbeschreibungen und kleinere unkontrollierte Serien berichteten über zum Teil beeindruckende Erfolge. Allerdings wurden diese Ergebnisse nicht nur wegen der fehlenden Kontrollgruppe, sondern auch der Tatsache, dass meist gleichzeitig auch Bypässe angelegt wurden, mit Vorsicht aufgenommen. Die jüngste MAGIC-Studie hat mit diesem Ansatz über 200 Patienten rekrutiert und wurde vor kurzem abgebrochen vermutlich, weil keine klinisch signifikante Wirkung nachgewiesen werden konnte und bei einigen Patienten sogar Rhythmusstörungen auftraten (über welche schon früher berichtet wurde). Aufgrund dieser Ergebnisse dürfte dieser Ansatz wohl in Zukunft nicht zu einem viel versprechenden klinisch tauglichen Verfahren bei Patienten mit Herzinsuffizienz führen.

Autologe Stammzellen

Der zweite Ansatz geht davon aus, dass durch eine Infusion von autologen Stammzellen aus dem Knochenmark oder dem zirkulierendem Blut die Durchblutung und/oder linksventrikuläre Funktion bei Patienten nach einem Herzinfarkt verbessert werden könnte.

Als erster hat Bodo E. Strauer in Düsseldorf bei einer unkontrollierten Serie von 10 Patienten intrakoronar solche Zellen infundiert (Abbildung 2) und aufgrund angiographischer Daten und einzelner PET-Untersuchungen nahe gelegt, dass damit die Durchblutung und Funktion des linken Ventrikels verbessert würde.

Die Gruppe um Andreas M. Zeiher aus Frankfurt konnte diese Beobachtungen bestätigen (TOPCARE-AMI-Studie) und berichtete über eine etwa fünfprozentige Verbesserung der linksventrikulären Auswurfsfraktion. Allerdings wurde auch in dieser Untersuchung keine Randomisierung vorgenommen, vielmehr die Wirkungen einer Stammzellinfusion mit einer historischen Kontrollgruppe verglichen, was die Interpretation dieser Ergebnisse einschränkte.

Abbildung 2: Technik der intrakoronaren Injektion von Stammzellen bei kardialen Patienten.

Die erste randomisierte, nicht verblindete Studie (BOOST aus Hannover) untersuchte 60 Patienten nach einem Herzinfarkt. Dabei wurden 30 Patienten mit aus ihrem Knochenmark gewonnenen Stammzellen behandelt und 30 konventionell behandelte Patienten dienten als Kontrolle. Wiederum liess sich im Vergleich zur Kontrollgruppe eine rund sechsprozentige Verbesserung der linksventrikulären Auswurffraktion und der diastolischen Funktion nachweisen (Abbildung 3). Die kürzlich veröffentlichten 18 Monate Ergebnisse zeigten allerdings keinen Unterschied mehr zwischen den zwei Behandlungsgruppen.

Abbildung 3: 6-Monatsresultate BOOST-Studie /  Kontrollgruppe Knochenmarks-Stammzell-Gruppe

Die bisher grösste randomisierte Studie, die sog. REPAIR-AMI-Studie, welche von Frankfurt aus koordiniert und in Kürze im New England Journal of Medicine erscheinen wird, zeigte 6 Monate nach Infusion von Stammzellen in die «infarct related artery» wiederum eine statistisch signifikante Erhöhung der linksventrikulären Auswurfsfraktion von etwa 4%. Interessanterweise war die Verbesserung der linksventrikulären Auswurffraktion besonders deutlich (8%) bei Patienten, welche sieben und mehr Tage nach dem Infarkt die Zellen erhalten hatten, während die Wirkung bei denjenigen Patienten, bei welchen die Zellen am ersten oder zweiten Tag infundiert worden waren nicht signifikant blieb. Dies hat die Autoren veranlasst diese Ergebnisse dahingehend zu interpretieren, dass unmittelbar nach dem Infarkt aufgrund des Reperfusionsschadens ein für die Stammzellen ungünstiges Milieu vorherrscht, welche ihre Wirkung vermindert oder sogar ihr Absterben veranlasst. Interessanterweise liess sich weiter nachweisen, dass die Verstärkung der linksventrikulären Auswurffraktion bei schwer eingeschränkter systolischer Funktion am ausgeprägtesten war und umgekehrt bei nur leicht verminderter Auswurfsfraktion nicht signifikant blieb. Diese Ergebnisse wurden allerdings durch zwei weitere Untersuchungen aus Belgien und Skandinavien in Frage gestellt.

An der Universität Leuven wurden ebenfalls 67 Patienten nach Infarkt doppel-blind randomisiert mit Stammzellen (n=33) oder Placebo (n=34) innerhalb 24 Stunden behandelt; in dieser Studie konnte insgesamt trotz Verwendung der sensitiven MRI-Technik im Gegensatz zu den früheren Studien keine Verbesserung der linksventrikulären Funktion beobachtet werden (Abbildung 4). Allerdings fand sich eine Verbesserung der Mikrozirkulation und der regionalen Funktion im Infarktbereich.

An dieser Studie wurde nicht nur der recht frühe Gabe der Stammzellen nach dem akuten Ereignis, sondern auch die geringe Zahl verabreichter Zellen kritisiert und für das negative Ergebnis verantwortlich gemacht.

Abbildung 4: Resultate der Leuven-Studie /  Kontrollgruppe Knochenmarks-Stammzell-Gruppe
 

Die norwegische ASTAMI-Studie untersuchte 101 Patienten mit akutem Vorderwand-STEMI. Dabei wurden 5 bis 8 Tage nach koronarer Revaskularisation 52 Patienten mit aus Knochenmark gewonnenen Stammzellen behandelt Die übrigen 49 Patienten dienten als Kontrollgruppe, das Studien-Design war somit nicht doppel-blind randomisiert. Die linksventrikuläre Auswurffunktion nahm nach 6 Monaten in beide Gruppen gleich zu.

Zusammenfassung

Zusammenfassend kann man sagen, dass sich wie bereits vor Jahren mit der Gentherapie auch mit der Stammzelltherapie nach ersten ermutigenden Ergebnissen die Gefahr einer vorzeitigen Entmutigung und Enttäuschung abzeichnet. In der Tat ist aufgrund des oben Ausgeführten immer noch schwierig abzuschätzen, ob wirklich eine klinisch nachweisbare und für den Verlauf der Erkrankung nützliche Wirkung vorliegt. Zweifelsohne wäre eine fünf bis zehnfache Verbesserung der linksventrikulären Funktion der linken Herzkammer klinisch und prognostisch relevant.

Neben den grundsätzlichen Fragen der Wirksamkeit insgesamt und der richtigen Anzahl Zellen (Dosis) ist weiter auch zu untersuchen, ob nur gewisse Subgruppen von Patienten von dieser neuen Zelltherapie profitieren könnten. Vielleicht sind es diejenigen Patienten mit besonders schlechter Funktion nach Infarkt oder diejenigen mit nicht-transmuralen Narben, bei welchen die infundierten Zellen auch wirklich ins Gebiet der Schädigung gelangen können. Sicher ist es nun entscheidend diese Fragen zu beantworten und gleichzeitig auch in experimentellen Untersuchungen mehr über diese neue Therapie zu lernen. Sind die Stammzellen in der Kardiologie der erhoffte Durchbruch oder eine falsche Hoffnung? Eine berechtigte Hoffnung gewiss, doch als solche noch keineswegs eine etablierte Behandlung für den Alltag.

PD Dr. med. Roberto Corti
Klinik für Kardiologie, UniversitätsSpital Zürich

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25.06.2006 - ssc