HIV-Infektion: Risikofaktor für eine KHK?

Die AIDS-Erkrankung ist weltweit die vierthäufigste Todesursache. Alleine im Jahre 2003 starben 3 Millionen Menschen an der Immunschwächeerkrankung und ungefähr 40 Millionen Menschen waren mit dem HI-Virus infiziert. Mit der Einführung der hoch aktiven antiretroviralen Therapie (highly active antiretroviral therapy - HAART) konnte das Auftreten von AIDS-definierenden Erkrankungen und die Mortalität massiv gesenkt werden. Als Folge davon sind jedoch kardiovaskuläre Erkrankungen, welche mit HIV oder deren Therapie vergesellschaftet sind, aber auch die nicht HIV-assoziierten kardiovaskulären Risikofaktoren, relevanter geworden.

Mittlerweile gibt es Daten von prospektiven Studien über die Inzidenz von kardiovaskulären Ereignissen bei HIV-Patienten, wobei die Studien anfänglich widersprüchliche Ergebnisse zeigten.

In einer Studie an 700 HIV-infizierten Patienten, welche mit HAART behandelt wurden, erlitten 9 Patienten (1.3%) nach einer mittleren Behandlungsdauer von 18 Monaten ein akutes koronares Syndrom. Die Patienten mit einem Ereignis waren meist junge Männer (mittleres Alter 40±8 Jahre), welche im Schnitt bereits 7±1 Jahre mit dem Virus lebten. Interessanterweise entwickelten die meisten Patienten nach dem Behandlungsbeginn mit HAART eine relevante Hypercholesterinämie und Hypertriglyceridämie.

Auch in der «HIV outpatients study» (HOPS) mit 5’672 HIV-Patienten (Follow-up 1993-2002) war ein klarer Anstieg der Myokardinfarkt-Rate insbesondere nach der Einführung der Protease-Inhibitoren (PI) im Jahre 1996 erkennbar. Patienten unter PI-Therapie zeigten ein signifikant erhöhtes Risiko für einen Infarkt (0.6% gegenüber 0.08%; hazard ratio 6.5, 95 CI 0.9-47.8, angepasst für Rauchen, Geschlecht, Alter, Diabetes, Dyslipidämie und Hypertonie). Obwohl die Häufigkeit von kardiovaskulären Ereignissen prozentual gesehen sehr tief ist, haben diese Ereignisse klinische und epidemiologische Bedeutung, wenn man bedenkt, dass die Patienten durchschnittlich sehr jung sind (42.6 Jahre).

Andererseits zeigte eine grosse Studie an 36’766 Patienten, welche zwischen 1993 bis 2001 mit einem PI behandelt wurden, kein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko. In dieser Studie war jedoch der Follow-up deutlich kürzer als in der HOPS Studie und nur ungefähr 1’000 Patienten erhielten eine Kombinationstherapie mit einem PI für 48 Monate oder länger.

Die ebenfalls sehr grosse DAD-Studie (Data collection on Adverse events of anti-HIV Drugs) mit 23’468 Patienten zeigte, dass 27% der Patienten mit PI-Behandlung eine Hypercholesterinämie (totales Cholesterin über 6.2 mmol/l) und 27% ein tiefes HDL (≤0.9 mmol/l) aufwiesen. In über 36’199 Patienten-Jahren, erlitten 126 Patienten einen Myokardinfarkt. Die Inzidenz war höher nach einer längeren Exposition mit einer kombinierten antiretroviralen Therapie mit einem angepassten relativen Risiko pro Expositionsjahr von 1.26 (95% CI: 1.12 bis 1.41, P<0.001). Eine Kombinationstherapie mit einem PI war unabhängig assoziiert mit einem Anstieg der Inzidenzrate von 26% pro Jahr über eine Zeitperiode von 4-6 Jahren.

Das Herzinfarkt-Risiko scheint bei Patienten unter HAART-Therapie also tatsächlich erhöht zu sein. Das absolute Risiko ist jedoch klein und steht in keinem Vergleich zum immensen Nutzen der antiretroviralen Therapie. Die konsequente Behandlung der individuellen kardiovaskulären Risikofaktoren bei diesen Patienten ist aber besonders wichtig.

Einfluss der HIV-Erkrankung auf das vaskuläre Endothel

Endothelzellen spielen eine fundamentale Rolle in der basalen und dynamischen Regulation der Blutzirkulation (Abbildung 1). Aufgrund ihrer Lage zwischen dem Blut und der Gefässwand ist das Endothel konstant potentiell gefährlichen Noxen, wie Cholesterin, Zigarettenrauch-Beiprodukten und auch infektiösen Agentien ausgesetzt. Endothelzellen spielen eine zentrale Rolle in der Entzündungsantwort, welche gegen schädliche Stimuli gerichtet sind. Eine Entzündungsreaktion als Antwort auf eine Infektion ist seit längerem bekannt. Im Gegensatz dazu sind die subklinischen entzündlichen Veränderungen in der Gefässwand, ausgelöst durch kardiovaskuläre Risikofaktoren, erst seit kurzem als wichtiger pathogenetischer Schritt in der Entstehung der Atherosklerose beschrieben worden. Tatsächlich haben Entzündungsmarker wie das C-reaktive Protein oder Interleukine eine starke und unabhängige prognostische Aussagekraft bei Patienten mit einer Atherosklerose.

Eine HIV-Infektion führt nicht nur zu einer Immunsuppression mit einer abgeschwächten Entzündungsantwort auf gewisse opportunistische Infektionen. Sie verursacht auch eine tiefgreifende funktionelle Veränderung des Endothels, welche jener subklinischen Entzündung der Atherosklerose ähnelt. Die Adhäsion von Leukozyten ans Endothel wird durch eine erhöhte Expression von Zell-Adhäsionsmolekülen verstärkt. Zudem steigt die Konzentration des vonWillebrand-Faktors (ein Glykoprotein, welches in den Endothelzellen produziert wird und die Plättchenadhäsion erleichtert). Dieser korreliert mit inflammatorischen Zytokinen wie TNFα und IF-γ im Serum. Die Plasmakonzentration des vonWillebrand-Faktors hat auch eine prognostische Bedeutung bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung. Zudem wird die Expression des Protein-S verhindert und prothrombotische Auto-Antikörper gegen Phospholipide werden gebildet. Ein hyperkoagulabler Zustand kann somit durch eine hohe HIV-Plasmakonzentration induziert werden. Mehr noch, der HI-Virus kann direkt zur Apoptose von Endothelzellen führen.

Abbildung 1: Funktion der Endothelzellen bei der Regulation der Blutzirkulation

Metabolische Veränderungen unter HAART-Therapie

Eine HIV-Infektion selbst ist mit einer Dyslipidämie assoziiert. Kurz nach der Infektion kommt es zu einem Abfall des HDL-Cholesterins und zu einem Anstieg der Triglyceride, während das LDL-Cholesterin erst spät im Erkrankungsverlauf zu sinken beginnt.

Neben den «reverse transcriptase»-Inhibitoren, sind die PIs wichtige Standbeine in der antiretroviralen Therapie. Diese können jedoch selbst zu einer Hyperlipidämie, Hypertriglyzeridämie und zu einer bauchbetonten Adipositas führen. Tatsächlich zeigen etwa 25-60% der behandelten Patienten eine erhöhte Insulinresistenz und eine Hyperinsulinämie. Als Folge davon nehmen die Fettzellen weniger Serumlipide auf und es kommt zu einer verstärkten Lipolyse im subkutanen Fettgewebe und zu einer erhöhten Produktion von Lipiden durch die Hepatozyten. Zusätzlich führen PIs wie z.B. Ritonavir, Indinavir und Amprenavir zu einer erhöhten Produktion von CD36, einem «Radikalfänger»-Rezeptor, welcher die Cholesterinaufnahme in Makrophagen steuert. Eine HAART-Therapie fördert deshalb die Atherosklerose-Entstehung unabhängig von den metabolischen Veränderungen, welche oben beschrieben sind.

Ausserdem können PIs direkt die endothel-abhängige Gefässfunktion, ein wichtiger Marker für einen beginnenden atherosklerotischen Gefässschaden, negativ beeinflussen. Patienten welche mit einem PI behandelt werden, zeigen eine grössere Prävalenz von atherosklerotischen Läsionen in der Carotis, als HIV-Patienten ohne PI-Behandlung. Die Carotis-Intima-Media-Dicke, ein wichtiger unabhängiger Risikofaktor für kardiovaskuläre Ereignisse, ist erhöht in hyperlipidämischen Patienten mit einer HIV-Infektion.

Behandlungsstrategien

Obwohl mit einer HAART das Risiko für atherosklerotische Erkrankungen wahrscheinlich erhöht wird, überwiegt der Nutzen der antiretroviralen Therapie in HIV-Patienten bei weitem. Bei Patienten unter einer PI-Therapie sollte aber eine Hyperlipidämie, eine Hyperglykämie und eine Hypertonie aktiv gesucht werden. Diese Patienten sind, je nach langfristiger Prognose und dem individuellen kardiovaskulären Risiko, Kandidaten für eine lipidsenkende Therapie. Die Therapie des akuten Koronarsyndroms bei HIV-Patienten unterscheidet sich nicht von jener von Patienten ohne HIV. Obwohl die Patienten im Vergleich eher jung sind, ist die Restenose-Rate nach einer perkutanen koronaren Intervention jedoch ungewöhnlich hoch. Die HIV-Patienten haben zudem tiefere HDL-Serumkonzentrationen, rauchen häufiger und leiden häufiger an einer Eingefässerkrankung.

Atazanavir ist ein neuerer PI. Er übt wahrscheinlich einen weniger negativen Einfluss auf die Serumlipide aus als die übrigen PIs. Neben den PIs können aber sowohl «Nukleoside-» als auch «Nicht-Nukleoside-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren» zur Dyslipidämie beitragen.

Wichtig ist, dass die cholesterin-beeinflussende Therapie an die antiretrovirale Medikation angepasst wird. Stets sollten die Interaktionen zwischen den Statinen und den PIs, welche den Cytochrom P450 (CYP) Metabolismus beeinflussen, im Auge behalten werden. Simvastatin, Atorvastatin und Lovastatin, nicht jedoch Pravastatin und Fluvastatin werden über das CYP3A4 metabolisiert und sollten deshalb bei jenen Patienten vermieden werden. Trotzdem kann eine Dosisanpassung mit Pravastatin bei gleichzeitiger Verabreichung mit Ritonavir, Atazanavir und Saquinavir notwendig werden. Die Pharmakokinetik von Nelfinavir wird durch Pravastatin jedoch nicht beeinflusst. Weiterhin sollten sämtliche Risikofaktoren adäquat behandelt werden. So kann auch der Einsatz von oralen Antidiabetika notwendig werden, v.a. Metformin oder PPAR-Agonisten (Thiazolidindione). Bei Patienten mit PI-assoziierter Hypertriglyceridämie ist der Einsatz von Fibraten nicht sinnvoll, da die Triglyceridkonzentration damit nicht beeinflusst werden kann.
 
Tabelle 1: Kardiovaskuläre Komplikationen der AIDS Erkrankung

Dr. med. Isabella Sudano und Dr. med. Andreas J. Flammer
Klinik für Kardiologie, UniversitätsSpital Zürich

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25.09.2006 - ssc