Highlights vom EULAR 2007 (Rheumatologie)

EULAR 2007, Barcelona

Therapie rheumatischer Krankheiten: Stellenwert der Biologika

Der Profit des Patienten

R. van Vollenhofen, Stockholm (S)

Der Einsatz von Biologika bei DMARD-resistenter Rheumatoider Arthritis (RA) bedeutet für den Patienten zwar keine Heilung, jedoch häufig eine dramatische und langzeitige Verbesserung von Symptomatik und radiologisch dokumentierter Progression der Erkrankung.

Eine ganze Reihe von Publikationen in renommierten Fachzeitschriften hat bewiesen, dass die Kombinationstherapie mit Methotrexat und einem TNF-Antagonisten der Methotrexat-Monotherapie bezüglich Reduktion der Symptomatik signifikant überlegen ist [1-5]. Kristensen und Kollegen haben in einer kürzlich publizierten Studie anhand des LUNDEX- Index die am häufigsten verwendeten Biologika – Etanercept und Infliximab – miteinander verglichen [6]. Der Lundex-Index berücksichtigt die Reduktion der Symptomatik und die Therapietreue, wobei ein höherer Index eine grössere Wirksamkeit bedeutet. Etanercept erreichte in dieser progressiven 5- Jahresstudie einen höheren LUNDEX-Index als Infliximab, insbesondere aufgrund der geringeren Tolerabilität von Infliximab:

LUNDEX Score für Etanercept und Infliximab [6]

Die Biologika führen in allen Bereichen der Lebensqualität signifikante Verbesserungen herbei [7-10]. In den letzten Jahren mehrten sich die Hinweise auf eine günstige Beeinflussung der kardiovaskulären Morbidität durch Biologika. Und eine ganz aktuelle, in diesem Jahr veröffentlichte Studie hat zum ersten Mal eine Reduktion der Mortalität durch Biologika gezeigt, allerdings bis anhin nur bei Frauen mit RA [11]:

Geschlechtsspezifische Mortalität mit und ohne TNF-Antagonist [13]

Kosteneffektivität der Therapie mit Biologika

A. Boonen, Maastricht (NL), R. Moots, Liverpool (GB) und R. van Vollenhofen, Stockholm (S)

NICE, das britische «National Institute for Health and Clinical Excellence» hat im Jahr 2006 eine Kosteneffektivitätsanalyse der Biologika zur Therapie der DMARD-resistenten RA, Psoriasisarthritis und ankylosierenden Spondylitis in Auftrag gegeben. Die Autoren der Review kamen zum Schluss, dass die TNF-Antagonisten Etanercept, Infliximab und Adalimumab ähnlich effektiv seien, Etanercept jedoch das beste Kosten-Nutzen Verhältnis hätte [12].

Wirksamkeit und Verträglichkeit der Langzeittherapie mit Etanercept

L. Klareskog et al, Stockholm (S)

Patienten mit Rheumatoider Arthritis werden seit mehr als 9 Jahren erfolgreich mit dem löslichen TNF-Rezeptor Etanercept behandelt. Eine in Barcelona präsentierte Studie hat die Daten einer grossen Anzahl Patienten aus randomisierten, kontrollierten Studien sowie aus Untersuchungen mit offenem Follow-up zur Beurteilung der Effektivität und vor allem der Sicherheit von Etanercept analysiert [13]. Die Ansprechraten für die Etanercepttherapie betrugen:

• ACR20: 75-76%
• ACR50: 47-59%
• ACR70: 28-34%

Verbesserungen im Behinderungsgrad, eine Reduktion der Anzahl geschwollener Gelenke sowie eine Senkung der CRP-Spiegel konnten auch über eine lange Behandlungsperiode aufrecht erhalten werden.

Die Rate ernsthafter Nebenwirkungen war in beiden Gruppen praktisch identisch. Malignome traten unter Etanercept ebenfalls ähnlich häufig. Todesfälle traten 57 auf, gemäss Statistik wären 95 erwartet worden. Kein Unterschied zwischen der Placebo- und der Etanerceptgruppe zeigte sich auch in der Inzidenz schwerwiegender Infektionen.

Neue Entwicklungen bei der TNF-alpha Therapie

Bisher war die Bindung von TNF-alpha an ein menschliches Immunglobulin notwendig, um die frühzeitige Ausscheidung aus dem Körper zu verhindern. Der neue Wirkstoff Certolizumab pegol ist ein pegylierter Antikörper, der ohne diese Bindung auskommt. Der Schutz vor dem vorzeitigen Abbau wird durch die Koppelung an Polyethylenglykol, kurz peg genannt, erreicht.

Neues zur Ursachenforschung bei RA 

Zwei schwedische Studien der Universität in Malmö liefern weitere Erkenntnisse zu Risiko- und Einflussfaktoren bei der Entstehung der RA. Bergström und Kollegen konnten zeigen, dass sowohl Rauchen als auch ein niedriger Bildungsgrad unabhängige Risikofaktoren für die Entwicklung einer RA sein können; dagegen scheint längeres Stillen das Risiko für eine spätere RA zu reduzieren [14]. In der zweiten schwedischen Studie von Källberg und Kollegen war ein mässiger Alkoholkonsum (mehr als 3 Gläser pro Woche) mit einem niedrigeren RA-Risiko assoziiert [15].

Neue Behandlungsoptionen bei RA

Die holländische Rheumatologin van der Heijde aus Maastricht stellte das neue Wirkprinzip der RANKL-Hemmung vor: RANKL ist ein körpereigener Botenstoff, der die Aktivierung der Osteoklasten fördert, wobei das Knochenschutzhormon OPG ein körpereigener Gegenregulator zu RANKL ist. Da auch bei der Entstehung von Erosionen bei RA die Osteoklasten den Abbau von Knochensubstanz bewirken, ist durch eine Hemmung dieser Zellen eine Verminderung der rheumatischen Knochendestruktion zu erwarten. Denosumab bindet wie OPG an RANKL und verhindert so die Knochenerosion. Nach 6 und 12 Monaten zeigte sich in einer Studie von D. van der Heijde in der Denosumab-Gruppe praktisch kein Fortschreiten der Knochenerosionen [16].

Vorgestellt wurden auch die ersten Ergebnisse einer laufenden randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase II-Studie mit Ofatumumab (HuMax-CD20) in unterschiedlicher Dosierung (300 mg, 700 mg und 1000 mg). Ofatumumab ist ein vollständig humanisierter Antikörper, der auf die B-Zellen abzielt. Nach 24 Wochen erreichten 46% der Patienten, die Ofatumumab erhielten, einen ACR20, 24% einen ACR50 und 6% einen ACR70 [17].

ACR-Ansprechraten nach Dosierungsgruppen nach 24 Wochen:

Behandlungsgruppen	ACR20	ACR50	ACR70
Placebo (n=55)	15%	5%	0%
Ofatumumab 300 mg (n=58)	41%	19%	9%
Ofatumumab 700 mg (n=57)	49%	26%	4%
Ofatumumab 1000 mg (n=54)	46%	26%	6%
Gesamtaktivität von Ofatumumab (n=169)	46%	24%	6%

Eine weitere neuartige Therapieoption ist Tocilizumab (TCZ), ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der gegen den IL-6 Rezeptor gerichtet ist. In der OPTION (TOcilizumab Pivotal Trial in Methotrexate Inadequate respONders)-Studie mit 623 RA-Patienten wurden damit hohe ACR-Ansprechraten erzielt [18]:

	Placebo	TCZ 4 mg/kg plus MTX	TCZ 8 mg/kg plus MTX	P für beide Vergleiche
ACR20	26.5%	47.9%	56.5%	<0.0001
ACR50	10.8%	31.5%	43.9%	<0.001
ACR70	2%	12.2%	22%	<0.001

Tocilizumab zeichnete sich durch einen raschen Wirkungseintritt aus: bereits nach 2 Wochen zeigten sich normale CRP-Werte; die vollständige Unterdrückung der Entzündungsaktivität wird im Verlauf jedoch nur mit der höheren Dosierung (8mg/kg) erreicht [18].

Referenzen

1. Weinblatt ME et al. A trial of etanercept, a recombinant tumor necrosis factor receptor: Fc fusion protein, in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate. N Engl J Med 1999;340:253-259

2. Weinblatt ME et al. Adalimumab, a fully human anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody, for the treatment of rheumatoid arthritis in patients taking concomitant methotrexate: the ARMADA trial. Arthritis Rheum 2003;48:35- 45

3. Lipsky PE et al. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. Anti-Tumor Necrosis Factor Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy Study Group. N Engl J Med 2000;343:1594-1602

4. Maini RN et al. Sustained improvement over two years in physical function, structural damage, and signs and symptoms among patients with rheumatoid arthritis treated with infliximab and methotrexate. Arthritis Rheum 2004;50:1051- 1065

5. Maini R et al. Infliximab (chimeric anti-tumour necrosis factor alpha monoclonal antibody) versus placebo in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant methotrexate: a randomised phase III trial. ATTRACT Study Group. Lancet 1999;354:1932-1939

6. Kristensen LE et al. The LUNDEX, a new index of drug efficacy in clinical practice: results of a fiveyear observational study of treatment with infliximab and etanercept among rheumatoid arthritis patients in southern Sweden. Arthritis Rheum 2006;54:600-606

7. Kobelt G et al. TNF inhibitors in the treatment of rheumatoid arthritis in clinical practice: costs and outcomes in a follow up study of patients with RA treated with etanercept or infliximab in southern Sweden. Ann Rheum Dis 2004;63:4-10

8. Keystone EC et al. Radiographic, clinical, and functional outcomes of treatment with adalimumab (a human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody) in patients with active rheumatoid arthritis receiving concomitant methotrexate therapy: a randomized, placebo-controlled, 52- week trial. Arthritis Rheum 2004;50:1400-1411

9. Klareskog L et al. Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis: double-blind randomised controlled trial. Lancet 2004;363:675-681

10. Kremer JM et al. Effects of abatacept in patients with methotrexate-resistant active rheumatoid arthritis: a randomized trial. Ann Intern Med 2006;144:865-876

11. Jacobsson LT et al. Treatment with TNF blockers and mortality risk in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2007;66:670-675

12. Chen YF et al. A systematic review of the effectiveness of adalimumab, etanercept and infliximab for the treatment of rheumatoid arthritis in adults and an economic evaluation of their costeffectiveness. Health Technol Assess 2006;10:iiiiv, xi-xiii,1-229

13. Klareskog L et al. Safety and efficacy of over 9 years of continuous etanercept therapy in patients with rheumatoid arthritis in North America and Europe. Ann Rheum Dis 2007;66(Suppl II):178
14. Bergström U et al. Smoking and Level of Formal Education are Independent Predictors of Rheumatoid Arthritis. EULAR 2007, Präsentation OP0130
15. Källberg H et al. Ethanol Consumption is Associated With Decreased Risk for Developing RA – Results from the Swedish EIRA Study. EULAR 2007, Präsentation OP0129
16. van der Heijde D et al. The RANKL Inhibitor Denosumab Reduces Progression of the Total Sharp Score and Bone Erosions in Patients With Rheumatoid Arthrtis: X-ray Results at 12 Months. EULAR 2007, Präsentation OP0120
17. Østergaard M et al. Ofatumumab (Humax-CD20), a fully human CD20 monoclonal antibody, in the treatment of rheumatoid arthritis. Early results from an ongoing, double-blind, randomized, placebo controlled clinical trial. Präsentation OP0232
18. Smolen J. et al.; Tocilizumab, a novel monodonal Antibody targeting IL-6 signalling, significantly reduces Disease Activity in Patients with Rheumatoid Arthritis, EULAR 2007, Präsentation OP0117